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本文系统分析 2010 - 2024 年抗癌柠檬苦素类化合物（天然和半合成），聚焦 IC50/GI50≤50 μM 的化合物，梳理其结构特征、化学修饰、作用机制及构效关系（SARs），为抗癌药物研发提供参考。
引言
癌症是一种危险且致命的疾病，其特征是细胞不受控制地生长，还能从原发部位扩散到身体其他部位。化疗仍是癌症治疗的主要方法，虽然多种抗癌药物已被开发应用，但面临多药耐药（MDR）、癌症复发等难题，同时新的生物标志物不断被发现，推动着抗癌药物持续研发优化。
天然产物是发现和开发治疗先导药物的宝贵资源，柠檬苦素类化合物属于天然四降三萜类物质，主要存在于楝科和芸香科植物中。其结构多样，能与生物靶点相互作用并调节信号通路，具有抗癌潜力。一些柠檬苦素类化合物的类似物已合成，部分进入结构优化和临床前试验阶段。
现有文献多关注柠檬苦素类化合物的植物化学成分和其他生物活性，对其抗癌特性关注不足，且对合成衍生物的抗癌潜力和构效关系（SARs）评估较少。本综述旨在系统分析 2010 - 2024 年抗癌柠檬苦素类化合物，助力抗癌候选药物的设计与发现。
天然柠檬苦素类化合物的结构代表及生物合成途径
柠檬苦素类化合物具有独特的四降三萜核心结构，包含高度氧化的 C - 17 呋喃环。在生物合成过程中，经过 C - C 键断裂、骨架重排和环化，形成多种结构类型。根据其环开裂（seco）方式和重排模式，基本骨架可分为五类：完整环柠檬苦素类、环开裂（seco）柠檬苦素类、重排柠檬苦素类等。
天然柠檬苦素类化合物
结构多样的天然柠檬苦素类化合物在多种癌细胞系和动物模型中展现出显著的细胞毒性。例如诺米林（nomilin）、奥巴库酮（obacunone）、柠檬苦素（limonin）等，它们通过特异性调节激酶介导的致癌信号级联反应，对不同癌症发挥细胞毒性作用，但部分新发现的具有显著细胞毒性的柠檬苦素类化合物在综述方面研究较少。
半合成柠檬苦素类衍生物
近年来，通过半合成策略得到了多种柠檬苦素类衍生物，以全面探究构效关系（SARs）并增强天然柠檬苦素类化合物的抗癌潜力。目前的修饰策略主要集中在改变七环结构内的基团、合理重新设计呋喃环以及通过单体单元连接进行二聚化。
讨论
柠檬苦素类化合物结构多样，具有细胞毒性，是抗癌的重要治疗工具。在本综述涉及的化合物中，大部分（223 种化合物，93.7%）来源于楝科，尤其是香椿属（Toona）、鹧鸪花属（Trichilia）、楝属（Melia）、割舌树属（Walsura）和浆果楝属（Cipadessa）；其他来源包括芸香科（9 种化合物，3.8%）、苦木科（3 种化合物，1.3%）和大戟科（3 种化合物，1.3%） 。
未来展望
柠檬苦素类化合物是极具潜力的天然产物，为抗癌药物开发提供了有价值的资源。深入研究表明，诺米林、奥巴库酮等柠檬苦素类化合物具有明确的抗肿瘤功效和分子机制。经分析，有两类柠檬苦素类化合物具有发展潜力：一是 Salannin 类柠檬苦素，其结构独特，在初步研究中展现出一定抗癌活性；二是具有特定结构修饰的半合成柠檬苦素类衍生物，有望进一步优化其抗癌性能 。未来可通过更深入的研究，挖掘这些化合物的潜力，推动抗癌药物的发展。
