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为解决 UCP1 相关研究难题及开发靶向 UCP1 的药物，研究人员设计合成系列色氨酸化合物。结果显示，ZGL-18 能有效诱导脂质消耗、增强产热且无毒。这为开发治疗冷损伤等疾病的药物提供了新方向。
在寒冷的世界里，低温带来的伤害不容小觑。冷损伤会严重威胁人们的健康，不仅影响当下，还可能留下长期的健康隐患。为了抵御冷损伤，调节产热成为了一个关键的研究方向。棕色脂肪组织（BAT）在其中发挥着重要作用，它就像身体里的一个 “小暖炉”，能在寒冷环境中被激活，消耗多余热量来维持体温和能量平衡 。而这个 “小暖炉” 的核心 “开关”，就是解偶联蛋白 1（UCP1），它镶嵌在线粒体内膜上，通过线粒体解偶联的过程来促进产热。
然而，研究 UCP1 的道路充满了坎坷。UCP1 解偶联的精确机制还存在争议，而且除了 UCP1，其他蛋白质是否也参与产热也尚无定论。同时，UCP1 解偶联剂的作用机制不明，其结构也不清楚，这使得基于 UCP1 开发具有产热活性的化合物困难重重。目前已有的 UCP1 靶向激动剂，如长链脂肪酸和 2,4 - 二硝基苯酚（DNP），都存在各自的问题。长链脂肪酸作为代谢原料，其产热活性不能单纯归因于 UCP1 的激活；DNP 虽然有产热效果，但治疗窗口窄，副作用大，甚至可能致命。后续出现的第二代化学解偶联剂 CCCP（羰基氰化物间氯苯腙）和 FCCP（羰基氰化物对三氟甲氧基苯腙），虽然在研究 UCP1 功能上有一定作用，但缺乏组织选择性。
在这样的背景下，来自未知研究机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们致力于设计和合成新型化合物，以激活 UCP1 并降低毒性，从而为预防和治疗冷损伤提供新的药物选择。该研究成果发表在《Bioorganic Chemistry》上，为相关领域带来了新的希望。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先利用分子对接技术，将已知的 UCP1 靶向激动剂全反式维甲酸（ATRA）映射到由 AlphaFold 提供的 UCP1 预测模型上，预测激动剂可能的结合口袋，然后对约 16 万种化合物进行高通量筛选。此外，还通过分子动力学模拟初步确认化合物与 UCP1 的结合模式。
新型色氨酸衍生物的设计
研究人员使用 AutoDock 软件，将 ATRA 映射到预测的 UCP1 模型（AF-Q4KMT7-F1-v4）上，预测激动剂的结合口袋。接着，利用 TargetMol 提供的约 16 万种化合物库对预测口袋进行高通量筛选，并对化合物进行排序。通过这一系列操作，旨在找出与 UCP1 结合良好的化合物，为后续合成和研究奠定基础。
化合物的合成与优化
研究人员合成了一系列基于色氨酸的化合物，对其结构进行优化，以增强功能特性。在合成过程中，使用了标准的化学实验操作，对反应溶剂进行干燥和纯化，涉及对空气或水分敏感中间体的反应均在氮气环境下进行。通过 NMR 光谱和高分辨率质谱（HR-MS）对合成的化合物进行结构表征，确保化合物的准确性。
体外实验研究
研究人员对合成的化合物进行体外实验，以评估其对棕色脂肪细胞的影响。结果发现，色氨酸衍生化合物 ZGL-18 在 100 μmol/L 的浓度下，能有效诱导棕色脂肪细胞的脂质消耗，且没有表现出毒性。同时，ZGL-18 能降低线粒体膜电位，这表明它可能通过影响线粒体功能来促进脂质代谢。这一结果初步显示了 ZGL-18 在调节脂肪代谢方面的潜力。
体内实验研究
在体内实验中，研究人员给小鼠注射 ZGL-18，剂量为 100 mg/kg。结果发现，ZGL-18 能显著增强小鼠的产热和耐寒能力，在寒冷环境中，小鼠的核心体温和皮肤温度得以维持。而且，ZGL-18 在 1000 mg/kg 的剂量下也没有表现出毒性。这进一步证明了 ZGL-18 不仅具有良好的产热效果，还具有较高的安全性。
结合模式研究
研究人员通过分子对接和分子动力学模拟，初步确认了 ZGL-18 与 UCP1 的结合模式。这一研究有助于深入了解 ZGL-18 激活 UCP1 的机制，为后续进一步优化化合物结构、提高其活性提供了理论依据。
研究人员设计并合成了一系列基于 UCP1 结合口袋的色氨酸衍生物，优化后建立了构效关系（SAR）。众多合成的衍生物中，不少在诱导棕色脂肪细胞的脂滴分解代谢方面表现出色，显示出作为新型 UCP1 激活剂的潜力。其中，ZGL-18 最为突出，它在促进脂质代谢的同时，没有细胞毒性，还能降低线粒体膜电位、增强小鼠的产热和耐寒能力。并且，研究人员初步明确了 ZGL-18 与 UCP1 的结合模式。
这项研究意义重大，为开发靶向 UCP1 的药物提供了新的方向和候选化合物。ZGL-18 有望成为预防和治疗冷损伤等相关疾病的有效药物，同时也为肥胖等代谢性疾病的治疗研究提供了新思路。不过，目前仍有一些问题需要进一步探索，比如 ZGL-18 在长期使用过程中的安全性和有效性，以及其在人体中的具体作用机制等。未来的研究可以围绕这些问题展开，推动相关领域的发展。
