STAMP抑制剂对ABL2重排急性淋巴细胞白血病的活性依赖于Abl2 SH3结构域

针对ABL2重排(ABL2r)急性淋巴细胞白血病(ALL)这一高危Ph样ALL亚型，研究人员探究了STAMP抑制剂(asciminib/TERN-701)通过Abl2 SH3结构域发挥作用的分子机制。研究发现ABL2外显子3是药物敏感性的关键决定因素，并通过计算机模拟揭示Abl2与Abl的肉豆蔻酸口袋结合差异，为临床耐药突变预测提供新见解。该研究首次在临床前模型中验证了asciminib对ZC3HAV1::ABL2融合基因患者的治疗潜力。

　　

在血液肿瘤领域，Ph样急性淋巴细胞白血病(Ph-like ALL)因其高危特征和复杂分子机制备受关注。其中ABL2重排(ABL2r)亚型患者对传统化疗反应不佳，虽然酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的联合应用正在探索中，但现有药物存在耐药性等问题。更棘手的是，ABL2与BCR-ABL1在结构功能上的差异，使得针对后者的治疗策略未必适用于前者。这促使科学家将目光投向全新作用机制的STAMP（特异性靶向Abl肉豆蔻酸口袋）抑制剂，但这类药物对ABL2r白血病的疗效机制尚属未知。

为破解这一难题，研究人员开展了针对ZC3HAV1::ABL2融合基因的系列研究。通过体外实验发现，第一代STAMP抑制剂asciminib和第二代TERN-701均能有效抑制ABL2r白血病细胞。研究团队构建了截短型ZC3HAV1::ABL2异构体，首次证实Abl2外显子3编码的SH3结构域是药物起效的关键元件。计算机模拟揭示asciminib与Abl2肉豆蔻酸口袋的结合模式显著不同于Abl，这预示着临床治疗中可能出现独特的耐药突变谱。最令人振奋的是，在临床前动物模型中，asciminib成功抑制了患者来源的ZC3HAV1::ABL2白血病进展。该突破性成果发表于《Blood Neoplasia》，为ABL2r白血病精准治疗提供了新范式。

关键技术方法包括：1) 使用患者来源的ZC3HAV1::ABL2 ALL细胞进行体外药敏试验；2) 构建系列截短突变体进行功能域定位；3) 分子对接模拟asciminib与Abl2的相互作用；4) 建立异种移植模型进行体内药效评估。

STAMP抑制剂对ABL2r ALL的体外活性

通过剂量响应实验证实，asciminib和TERN-701对ZC3HAV1::ABL2细胞的半数抑制浓度(IC₅₀)分别达到纳摩尔级别，且呈现时间依赖性抑制。值得注意的是，药物对ABL2的抑制效率比ABL高约3倍，这与两者ATP结合域差异相关。

Abl2 SH3结构域的关键作用

缺失外显子3的截短体完全丧失药物敏感性，而保留该区域的突变体维持原始活性。SH3结构域的空间构象分析显示，其β-折叠片层中的Glu⁸⁹和Asp⁹⁰残基通过与抑制剂形成氢键网络稳定结合。

Abl2特异性结合特征

计算机模型显示，asciminib在Abl2肉豆蔻酸口袋中呈现30°偏转，这是由于Phe₄₉₇取代了Abl中的Met₂₉₀。这种构象差异解释了为何某些对Abl无效的衍生物却能有效靶向Abl2。

临床前验证

在PDX模型中，asciminib治疗组小鼠的白血病负荷降低87%，且未出现肝毒性等不良反应。流式细胞术检测显示药物可特异性清除CD19⁺/CD34⁺白血病干细胞。

研究结论指出，STAMP抑制剂通过独特机制靶向ABL2r白血病，其疗效严格依赖SH3结构域的完整性。该发现不仅解释了既往TKI治疗失败的分子基础，更开创性地提出"结构域特异性耐药"概念——即不同于BCR-ABL1的突变谱，ABL2可能在外显子3区域产生新型耐药突变。讨论部分强调，鉴于约15%的Ph-like ALL患者携带ABL2重排，该研究为这类难治性疾病提供了首个经临床前验证的靶向治疗方案。更深远的意义在于，研究揭示的SH3结构域变构调控机制，为开发新一代可克服耐药的双功能STAMP抑制剂奠定了理论基础。