10 基因特征预测 HR+/HER2-早期乳腺癌化疗联合内分泌治疗后复发风险：精准医疗的新突破

在 HR+/HER2-早期乳腺癌（EBC）治疗中，现有多基因检测无法识别化疗联合内分泌治疗（C-ET）后高复发风险患者。研究人员开发 10 基因特征预测模型，发现其能有效区分高低风险患者，构建的综合模型预测准确性高，有助于个性化治疗。

　　

HR⁺/HER2^-乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，约占所有病例的 65% - 70%，多数在早期（I - III 期）被诊断出来。尽管处于相同的 TNM 分期和免疫组化亚型，患者在接受标准治疗后的预后却不尽相同，这主要是因为治疗敏感性存在差异。大约 20% 的 HR⁺/HER2^-早期乳腺癌（EBC）患者，即便接受了辅助化疗联合内分泌治疗（C-ET），仍会出现复发。传统的预后预测主要依赖临床参数，如临床分期和分级。随着分子生物学技术的发展，通过基因表达谱识别与疾病复发相关的分子标记，成为提高预后预测准确性的有效手段。

目前已经有多种基因组复发风险检测方法，如 Oncotype DX（21 基因签名）、MammaPrint（70 基因签名）等，为 HR⁺/HER2^- EBC 患者提供了重要的预后信息，可用于指导辅助治疗的临床决策。然而，现有的多基因检测工具主要用于指导 HR⁺/HER2^- EBC 的辅助化疗决策，却没有一种基因签名能够成功识别出即使接受了辅助 C-ET 后仍处于高复发风险的患者。这些高风险患者可能从尝试新的治疗方法，如 CDK4/6 抑制剂和 PARP 抑制剂中获益。因此，开发一种基因签名来识别这些高风险患者至关重要，有助于为他们制定强化治疗或新的治疗策略。

四川大学华西医院的研究人员开展了一项研究，旨在开发并验证一种由 10 个基因组成的临床基因签名，以识别接受 C-ET 后仍处于高复发风险的 HR⁺/HER2^- EBC 患者，并构建基于该基因签名和临床病理参数的列线图，指导高风险患者的辅助治疗决策，实现精准医疗。该研究成果发表在《The Breast》杂志上。

研究人员开展此项研究时，用到了以下几个主要关键的技术方法：首先，从四川大学华西医院、GEO 数据库和 TCGA 数据库收集了 1457 例 HR⁺/HER2^-乳腺癌患者的临床信息和 RNA 测序数据。接着，运用主成分分析（PCA）检查数据的批次效应，并使用 ComBat 方法进行校正。然后，通过单变量 Cox 回归分析、基因集富集分析（GSEA）和 LASSO 回归，确定与复发相关的关键基因。此外，利用 genefu 包计算已发表的乳腺癌多基因风险评分，并进行分子亚型分类。最后，通过 Cox 回归分析构建综合预后预测模型，使用受试者工作特征曲线下面积（AUC）和决策曲线分析（DCA）评估模型性能。

研究结果如下：

1. 复发相关基因特征的识别：对所有数据集进行批次效应检查和校正后，在训练集中通过单变量 Cox 回归分析和 GSEA 确定了 211 个显著基因，再经 LASSO 回归分析，最终确定了 10 个与 HR⁺/HER2^- EBC 复发相关的关键基因。
2. 10 基因风险评分与复发风险的关系：10 基因风险评分与 HR⁺/HER2^- EBC 患者 C-ET 或 ET 后的复发风险显著相关。高风险组患者的复发率明显高于低风险组，在不同临床亚组和不同治疗方案中均有类似趋势。而且，10 基因风险评分与远处无病生存期（dDFS）和总生存期（OS）也相关。
3. 10 基因风险评分与已发表基因签名的相关性：10 基因风险评分与 21 基因签名、70 基因签名、EndoPredict、PAM50 和 GGI 的风险评分呈正相关。但在 ET 组中，与 EndoPredict 的相关性未达统计学意义。此外，PAM50 分子亚型分析显示，10 基因高风险组中 Basal-like 和 HER2-enriched 亚型的比例更高。
4. 10 基因风险评分与已发表基因签名的比较：在多变量 Cox 回归分析中，除 GGI 外，其他基因签名的风险评分均为独立预后因素，70 基因签名的风险比高于 10 基因风险评分。在高风险组中，10 基因风险评分识别出的患者 10 年累积复发率显著高于其他基因签名，表明 10 基因风险评分在预测复发风险方面表现更优。
5. 基于 10 基因风险评分和临床病理特征的综合预测模型构建：将 10 基因风险评分与年龄、临床分期和分级相结合，构建综合预测模型。该模型在训练集和验证集中的 AUC 值表明其具有较高的预测准确性，且 DCA 分析显示该综合模型优于临床模型和基因模型。

研究结论表明，10 基因风险评分可作为预测 HR⁺/HER2^- EBC 患者 C-ET 后复发风险的工具，帮助临床医生为高风险患者制定个性化治疗方案，改善患者预后。同时，研究也存在一定局限性，如多数据集使用可能存在残余偏差，缺乏手术方法和化疗方案等详细信息。未来需要更多综合数据和多中心队列研究来验证该模型的适用性。

这项研究的意义重大，为 HR⁺/HER2^- EBC 患者的复发风险预测提供了新的有效工具，有助于临床医生识别高风险患者，及时调整治疗策略，为患者提供更精准的医疗服务。此外，研究中提出的 10 基因签名可通过下一代测序（NGS）获得，成本相对较低，且数据集包含亚洲人群数据，更具代表性。这一研究成果为乳腺癌的精准治疗开辟了新的方向，有望推动乳腺癌治疗领域的进一步发展。