综述：攻克移植受者巨细胞病毒感染：过去、现在与未来

这篇综述聚焦移植受者巨细胞病毒（CMV）感染。详细阐述了从预防性治疗到预防策略的转变，介绍多种治疗药物（如 Letermovir、Maribavir 等），分析诊断方法及挑战，探讨未来基于免疫监测的个性化治疗方向，为相关研究和临床实践提供全面参考。

　　

引言

巨细胞病毒（CMV）属于 β - 疱疹病毒亚科，感染后会在体内潜伏终生。全球范围内感染普遍，发达国家约 60% 的成年人、发展中国家超 90% 的成年人有特异性免疫球蛋白 G（IgG）抗体 。在免疫功能正常个体中，CMV 感染通常症状轻微，但在免疫功能低下人群，尤其是造血干细胞移植（HCT）和实体器官移植（SOT）受者中，病毒会不受控制地复制，引发严重并发症，导致发病率和死亡率上升 。
CMV 感染来源包括原发性感染和血清阳性个体的病毒激活，感染风险与移植类型、免疫抑制剂类型以及供受者移植前的 CMV 免疫状态密切相关 。在预防治疗出现前，大量移植受者受 CMV 感染困扰，不同移植类型、供受者血清状态下感染率差异明显 。为规范临床研究报告，CMV 感染和疾病被分为感染、综合征、疾病、难治性感染、耐药性感染等不同阶段 。鉴于 CMV 感染的危害和预防治疗的有效性，预防措施已成为移植患者的标准治疗手段，但停药后迟发性感染问题突出，探寻免疫标记物以确定最佳预防时长成为研究关键。

诊断方法

1. 血清学检测：在免疫功能正常患者中，血清学检测抗 - CMV 免疫球蛋白 M（IgM）和 IgG 抗体是主要诊断方法，但在移植受者中，由于抗体反应减弱、血浆置换和免疫球蛋白输注等因素影响，结果易出现误导，无法可靠诊断 CMV 感染。目前仅用于移植前供受者的 CMV 风险分层 。
2. 抗原血症检测：pp65 抗原血症检测通过荧光染色检测外周血白细胞中的 CMV pp65 抗原，能可靠敏感地检测病毒复制，但操作繁琐、依赖主观判断、在白细胞减少患者中效用有限且灵敏度低于聚合酶链反应（PCR）检测，目前已被分子检测广泛替代 。
3. 分子检测：PCR 分子检测是监测 CMV 复制和诊断感染的首选方法，可定量检测 CMV DNA，反映病毒载量，对评估病情和治疗效果意义重大 。不过，不同实验室和商业检测在样本类型、检测限和靶基因等方面存在差异，虽有世界卫生组织（WHO）制定的国际校准标准，但实验室间差异仍存在，临床解读结果时需综合考虑多种因素 。
4. 病毒培养：病毒血培养可诊断 CMV 感染，但其他部位（如尿液）培养诊断价值有限，且病毒培养存在灵敏度低、检测周期长、操作复杂等缺点，在临床实践中应用越来越少 。
5. 组织病理学检查：组织标本的组织病理学检查，如发现胞浆内包涵体或免疫组化染色显示 CMV 抗原，是诊断终末器官疾病的金标准，但活检获取标本具有侵入性，目前多作为补充诊断手段，用于血液中 CMV 检测阴性但高度怀疑终末器官疾病的情况 。

治疗药物

1. 更昔洛韦（Ganciclovir，GCV）：是阿昔洛韦衍生物，伐更昔洛韦（Valganciclovir，VGCV）是其口服前药形式，能抑制病毒 DNA 聚合酶，阻止病毒复制 。主要副作用是骨髓抑制和胃肠道不适，限制了其在某些患者中的使用 。在 allo - HCT 患者中，GCV 用于抢先治疗（PET）和严重 CMV 感染，VGCV 用于能耐受口服药物的患者；在高风险 SOT 患者中，可用于原发性预防 。
2. 膦甲酸钠（Foscarnet，FOS）：作为焦磷酸盐类似物，通过阻断 CMV DNA 聚合酶的焦磷酸盐结合位点抑制 DNA 链延长 。与 GCV 不同，其活性不依赖病毒激酶磷酸化，但 DNA 聚合酶（UL54 基因）突变可能导致耐药 。主要副作用是肾毒性和电解质紊乱 。在 allo - HCT 患者中可作为 GCV 的替代一线药物，在 SOT 患者中用于二线治疗，但不推荐用于预防 。
3. 西多福韦（Cidofovir，CDV）和布林西多福韦（Brincidofovir，BCDV）：CDV 是核苷类似物，经宿主细胞激酶磷酸化后抑制病毒 DNA 聚合酶，对 UL97 基因突变导致的 GCV 耐药病毒有效，但肾毒性高，在临床应用受限 。BCDV 是 CDV 的口服脂质结合物，细胞穿透性更好、细胞内活性更高、半衰期更长且肾毒性降低，但在 allo - HCT 患者预防试验中未显示出对 CMV 疾病的显著降低效果，目前未获批用于 CMV 感染的治疗或预防 。
4. 来特莫韦（Letermovir，LMV）：2017 年获 FDA 批准用于高风险 allo - HCT 患者的 CMV 感染预防，通过抑制 CMV 末端酶复合物发挥作用 。具有特异性高、副作用小、对 DNA 聚合酶抑制剂耐药的 CMV 菌株有效等优点 。主要副作用是胃肠道不适和药物相互作用 。目前已成为 allo - HCT 受者的标准预防药物，也获批用于高风险（D?/R?）肾移植受者的预防，但在其他实体器官移植中的广泛应用受成本和疗效数据限制 。
5. 马利巴韦（Maribavir，MBV）：通过竞争性抑制 CMV 酶蛋白激酶 UL97，阻碍 CMV DNA 复制 。不能与 GCV 同时使用，对其他疱疹病毒无活性 。常见副作用是胃肠道不适，肾毒性和骨髓抑制作用比传统药物小 。目前用于治疗耐药或难治性（R/R）CMV 感染，对于中性粒细胞减少或肾功能受损且不适合使用伐更昔洛韦或膦甲酸钠的患者，可作为一线治疗药物 。
6. 抗病毒耐药：在 SOT 和 allo - HCT 受者中，GCV 耐药是重要问题，主要由 UL97 激酶基因突变或 UL54 DNA 聚合酶基因突变引起，多种因素会增加耐药风险 。怀疑耐药时，推荐进行 UL97 和 UL54 基因的 PCR 扩增和测序以指导治疗 。
7. CMV 免疫球蛋白（CMV - IG）：CMV - IG 或静脉注射免疫球蛋白（IVIG）用于免疫功能低下患者 CMV 感染的预防和治疗存在争议 。部分回顾性研究显示在特定高风险人群中有一定益处，但也有研究未发现明显效果，目前指南不支持常规使用，需进一步前瞻性研究明确其作用 。
8. CMV 特异性和多病毒 T 细胞疗法：过继转移 CMV 特异性 T 细胞是治疗移植受者 CMV 感染的新方法，临床试验显示对耐药或难治性感染有效，但存在制备设施要求高、耗时久等问题 。多病毒特异性 T 细胞疗法如 posoleucel 正在研究中，尚未成为常规治疗手段 。

实体器官移植受者 CMV 管理和预防策略

SOT 受者的 CMV 预防主要依据供受者血清状态 。高风险（D?/R?）受者推荐口服伐更昔洛韦进行普遍预防，疗程 3 - 6 个月；中风险（R?）患者可选择普遍预防或抢先治疗；低风险（D?/R?）患者一般无需预防和监测 。来特莫韦可作为高风险（D?/R?）肾移植受者的替代预防药物 。对于耐药或难治性 CMV 疾病，马利巴韦是推荐药物 。此外，CMV 特异性免疫监测在个性化预防时长方面有潜在作用，但尚未常规应用 。

异基因造血干细胞移植受者 CMV 管理和预防策略

1. 过去：从抢先治疗到预防的转变：在 2017 年前，allo - HCT 的 CMV 管理主要依靠 PET，即通过 PCR 监测 CMV 病毒血症，达到特定阈值后启动抗病毒治疗 。但该策略存在确定治疗时机困难、缺乏标准化病毒载量阈值等问题，易导致过度治疗 。
2. 现在：普遍 LMV 预防和联合策略：2017 年来特莫韦获批后，改变了 CMV 预防模式 。临床研究表明其能显著降低 CMV 感染和疾病发生率，安全性良好 。目前，对于血清阳性的成年 allo - HCT 受者，推荐使用 LMV 预防，移植后尽早开始，至少持续 100 天，高风险患者可延长至 200 天 。所有有 CMV 感染风险的 allo - HCT 受者需定期监测 CMV DNA 。对于不适合使用 LMV 的患者，PET 仍是可行方案 。此外，联合 PET 和预防的策略可优化预防效果，减少抗病毒药物暴露和毒性 。
3. 未来：免疫引导策略：未来 CMV 管理将趋向于基于 CMV 特异性细胞介导免疫的个性化预防 。干扰素 - γ 释放试验（IGRAs）等免疫检测方法可测量 CMV 特异性 T 细胞反应，评估患者免疫功能，指导预防时长和需求 。但目前免疫监测存在缺乏标准化临界值、监测时间和频率不明确等问题，在高风险人群中应用也存在局限性，需进一步研究 。

总结

移植受者 CMV 感染的管理已从被动反应性策略转变为主动预防性策略，但仍面临预防性治疗后迟发性感染、最佳治疗时长不确定等挑战 。目前的联合预防和 PET 策略有一定局限性，尤其在高风险人群中 。未来基于 IGRAs 等免疫检测方法的免疫引导策略有望实现个性化预防，提高治疗效果，但仍需解决诸多问题 。通过整合先进诊断技术、创新疗法和免疫引导方案，有望减轻移植人群中 CMV 相关疾病负担，改善患者预后 。