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本文聚焦朗格汉斯细胞组织细胞增多症（LCH）的疾病缓解标准。LCH 是一种炎性髓系肿瘤，目前儿童和成人的治疗缓解评估方法差异大。文章回顾其评估标准的发展，探讨现有方法的局限，并展望未来统一标准的方向，对临床诊疗意义重大。
引言
朗格汉斯细胞组织细胞增多症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一种罕见的髓系来源炎性肿瘤，其特征是存在经典的 CD1A+CD207+组织细胞 。这些组织细胞因丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路（RAS–RAF–MEK–ERK）的激活体细胞突变而功能异常。最常见的体细胞突变是 BRAFV600E，超过 60% 的患者存在该突变 。无论这些信号蛋白中相互排斥的突变类型如何，由于 MAPK 通路持续激活，朗格汉斯细胞处于永久激活状态。
LCH 可影响儿童和成人，但在儿童人群中更为常见。约一半的患者表现为多系统（Multi-system，MS）受累，而另一半患者表现为单系统（Single-site，SS）疾病，主要影响骨骼、皮肤或肺部。近期研究发现，虽然 CD1A+CD207+组织细胞是 LCH 的标志，但其他 BRAF 突变的外周血单核细胞群体（如 NK 细胞和粒细胞）可能导致 LCH 临床表现的多样性。
儿童 LCH 治疗的进展得益于组织细胞协会开展的临床试验。该协会是一个国际非营利性专业组织，旨在通过临床和基础研究及教育，增进对组织细胞疾病的了解，改善患者预后。
过去
国际 LCH 研究组首次建立了儿童 LCH 疾病缓解评估分类。在 LCH-I（1991 - 1995）、LCH-II（1996 - 2001）和 LCH-III（2001 - 2008）临床试验中，使用了 “非活动性疾病（Non-Active disease，NAD）”、“活动性疾病 - 改善（Active Disease - better）”、“活动性疾病 - 稳定（Active Disease - Stable disease）” 和 “活动性疾病 - 进展（Active Disease - Progressive Disease）” 等术语 。在 LCH-III 试验中，对有多系统 LCH 且高危器官（RO+，肝脏、脾脏和骨髓）受累患者的治疗缓解评估，依据这些器官的变化，而非骨骼、皮肤、淋巴结或肺部等 “低危” 部位；对于 RO-的多系统 LCH 患者，则基于受累器官系统病变的消退情况进行评估 。这些 LCH 临床试验中，传统成像在疾病缓解评估中的作用主要依赖于放射学骨骼检查和计算机断层扫描（Computed tomography，CT）扫描，未采用 [18F] 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18F-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography，18F-FDG-PET）或全身磁共振成像（Whole-body MRI，WB-MRI）。
日本 LCH 研究组进行的 JLSG-96（1996 - 2001）和 JLSG-02（2002 - 2009）临床试验中，疾病缓解评估分为良好缓解（相当于 NAD）、部分缓解（症状和体征消退 50%）、无缓解（消退 < 50%）和疾病进展。传统成像局限于骨骼检查评估骨骼病变、超声检查评估肝脏和脾脏大小、高分辨率 CT 评估肺部 LCH，同样未采用18F-FDG-PET 扫描。
为克服这种半定量疾病缓解评估的局限性，Jean Donadieu 等人提出了 LCH 疾病活动评分（Disease activity scoring，DAS）系统。该系统基于测量与主要器官系统受累相关的症状和体征的严重程度进行评分（如骨骼疼痛、是否压迫其他器官、发热、肺部病变、皮肤受累面积等） 。这个半定量评分系统有助于根据放射学变化和临床症状预测儿童 LCH 患者的生存情况。然而，该系统存在局限性，如对肝脏和脾脏（高危器官）受累的评分与肌肉骨骼和皮肤 LCH（低危情况）相似，未纳入中枢神经系统 LCH（CNS-LCH）的评分，对骨骼病变的评估不够完善，且对肺部 LCH 的评分不太合理，同时肺功能测试在年幼患者中的可重复性欠佳。
在 LCH 骨髓受累的检测方面一直面临挑战。1975 年 Lahey 等人提出了儿科 LCH 骨髓受累的参数，但难以区分反应性变化、继发性噬血细胞增多症和并发的髓系恶性肿瘤 。在骨髓中寻找 CD1a+组织细胞的形态学证据也很困难，其在骨髓中极为罕见。在 Donadieu 的 DAS 系统中，主要依据输血依赖性来评估骨髓受累情况。
在成人 LCH 方面，直到 2012 年都没有普遍接受的管理和缓解评估指南。基于国家登记处的回顾性分析，成人 LCH 的高危器官包括骨髓、肝脏、脾脏和中枢神经系统。由于缺乏标准的一线治疗方案，成人 LCH 患者在 2 - 3 个疗程治疗后的缓解评估，通常依赖于初始诊断时的方法。
现在
目前，儿科和成人 LCH 患者的临床评估实践都发生了显著变化，但两者仍存在较大差异。正在进行的儿童 LCH 的 LCH-IV 试验（2013 年至今）对肝脏和脾脏的超声评估提供了精确指南，但主要针对大小变化。对于骨骼病变，治疗前疾病范围及治疗缓解评估仍依赖于骨骼检查、CT 和 MRI。18F-FDG-PET 虽被允许作为治疗前评估方法，但不能单独用于骨病评估，以免将局灶性高代谢炎症性骨髓活动误判为明显的骨病变，只有经放射学（X 射线、CT 或 MRI）证实的破坏性骨病变才计入骨骼受累情况。而最近更新的成人 LCH 管理指南则强烈支持在基线和治疗后使用18F-FDG-PET、CT 和 MRI 进行器官特异性评估 。此外，美国国家综合癌症网络（National comprehensive cancer network，NCCN）的 LCH 专家在 2019 年制定了儿科和成人组织细胞肿瘤的临床实践指南，推荐使用18F-FDG-PET 辅助其他器官特异性成像工具进行初始诊断、缓解评估和治疗后随访 。
尽管现有的解剖成像技术用途广泛，但仍存在实际局限性。例如，传统放射学最适用于评估颅骨、中轴骨骼的大骨和附肢骨骼的长骨病变；对于存在软组织成分、椎体、面颅骨、颞骨、中耳和斜坡的成像，可能需要同时应用 CT 和 MRI 以更准确地描绘详细结构；在某些临床情况下，普通 X 射线难以区分新的活动性病变和旧的非活动性病变，难以判断疾病是否在临床上隐匿复发。
LCH 病变在不同器官的影像学表现多样，这源于病理变化的动态过程，从肉芽肿性炎症浸润到组织破坏，再到组织修复和重塑、瘢痕形成。不同器官系统中病变消退变化的动态和轨迹不同，受多种因素影响，且不同成像方法检测到这些变化的时间也不同。18F-FDG-PET 对 LCH 病变的敏感性较高，全身18F-FDG-PET 扫描能更准确地检测 LCH 活动、测量早期治疗反应，区分骨骼和软组织中 LCH 病变的活动与非活动状态 。多项回顾性研究比较了不同成像方式在 LCH 患者中的敏感性和特异性，全身 MRI 在检测骨病变和准确分期方面比其他传统成像工具（如骨骼检查或锝骨扫描）具有更高的敏感性，但年幼患者可能需要在检查过程中进行镇静；18F-FDG-PET/CT 或18F-FDG-PET/MRI 的假阳性率很低，在检测更多骨骼和骨骼外病变方面优于 WB-MRI、骨骼检查或骨扫描，但对肺部、肝脏和中枢神经系统的检测效果欠佳 。正在进行的一项由儿童肿瘤学组（Children’s Oncology Group，COG）领导的针对复发和难治性 LCH 的泛 RAF 抑制剂 Tovorafenib（DAY101）的 2 期临床试验（COG ANHL2131；NCT05828069），将前瞻性比较这些成像方法的敏感性和特异性。
2009 年制定的实体瘤 PET 缓解标准（PET Response Criteria in Solid Tumors，PERCIST），旨在确保使用18F-FDG-PET/CT 进行治疗缓解评估的系统性和结构化 。然而，LCH 并非实体瘤，PERCIST 标准能否用于 LCH 患者存在争议。虽然多项研究表明在 LCH 中使用18F-FDG-PET 遵循 PERCIST 方法学原则，但也存在以周围组织作为代谢背景参考标准的情况 。此外，18F-FDG-PET 扫描的治疗缓解类别（完全代谢缓解 [Complete metabolic remission，CMR]、部分代谢缓解 [Partial metabolic remission，PMR]、稳定代谢疾病 [Stable metabolic disease，SMD] 和进展代谢疾病 [Progressive metabolic disease，PMD]）与 LCH-IV 试验（NAD、AD better、intermediate、worse）的原则不太一致。
依据实体瘤缓解评估标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST），通过解剖成像（CT 或 MRI）评估的治疗效果（完全缓解 [Complete remission，CR]、部分缓解 [Partial remission，PR]、稳定疾病 [Stable disease，SD] 和进展疾病 [Progressive disease，PD]），可能在 PERCIST 标准下仍存在代谢活跃病变时就判定为 CR 状态；同样，解剖成像（CT）上认为是 PR 的病变，若同时应用 PERCIST 原则，可能仍存在代谢活跃疾病 。因此，RECIST 标准下的 CR 状态可能相当于 PERCIST 评分中的 CMR 或 PMR。一些早期肉芽肿性病变在组织破坏前只能通过18F-FDG-PET 检测到，而解剖成像无法检测到，这表明 RECIST 标准在 LCH 中并非普遍适用。在 CNS-LCH 患者中也有类似情况，18F-FDG-PET 检测到的变化可能先于 MRI 检测到的神经影像学异常，但由于大脑的高背景代谢活动，18F-FDG-PET 对 CNS-LCH 的作用有限，神经退行性 CNS-LCH 在18F-FDG-PET 上表现为低代谢变化，可能与神经元丢失有关。
近年来，循环中编码 BRAFV600E的突变拷贝（包括游离 DNAV600E以及外周血单核细胞中携带的突变 DNAV600E等位基因，CDNAV600E）在疾病治疗缓解评估和预后预测中的意义受到关注 。BRAFV600E是最常见的激活突变，约占疾病的 60%，在多系统 LCH 累及高危器官和 LCH 相关神经退行性变的患者中尤为突出 。在其他可帮助预测 LCH 在各器官系统活动的实验室生物标志物（如碱性磷酸酶、IL-17、TNF-α、核因子 κB 受体激活剂 [Receptor activator of NF-κB，RANK] 及其可溶性配体 RANKL、硬化蛋白、骨膜蛋白、骨桥蛋白、骨保护素和神经丝轻链蛋白 [Neurofilament light-chain protein，NLP]）中，CDNAV600E是研究最多的 。在儿科患者中，游离 DNAV600E比外周血单核细胞 DNAV600E更易检测到；同时存在游离 DNAV600E和外周血单核细胞 DNAV600E的患者，疾病症状可能更明显，DAS 评分更高 。但该分析物存在局限性，仅部分肿瘤中携带 DNAV600E的 LCH 患者可检测到 CDNAV600E，主要是患有多系统 LCH 且高危器官（肝脏、脾脏和造血系统）受累的年幼患者，限制了其在存在其他 MAPK 通路非 BRAFV600E突变基因改变的 LCH 患者中的应用 。不过，CDNAV600E的持续存在与治疗 6 周时的临床缓解及疾病再激活率密切相关，但目前尚不清楚 CDNAV600E负荷的变化与传统成像所见的治疗效果之间的关系，以及这些变化如何指导后续治疗策略 。因此，目前将其作为疾病缓解的可靠生物标志物普遍应用还为时尚早，需要更多研究。
脑脊液（Cerebrospinal fluid，CSF）中的神经丝轻链蛋白（NLP）是一种敏感且已确立的神经轴突损伤通用生物标志物，包括在 LCH 患者中。血浆 NLP 浓度 > 2 ng/mL 被认为是无症状神经退行性 CNS-LCH（ND-CNS-LCH）的敏感筛查工具，对血浆 NLP 进行连续监测对监测 ND-CNS-LCH 的治疗效果具有实际价值，但该生物标志物对治疗反应强度的预测能力仍有待进一步了解 。骨桥蛋白是另一种在 CNS-LCH 患者脑脊液中常见升高的蛋白，与其他非 LCH 的退行性脑病患者相比有差异；而脑脊液中 CDNAV600E的出现则较为罕见。
未来
儿童 LCH 治疗缓解评估的最佳方法仍是未满足的重大需求。组织细胞学界逐渐倾向于在研究性临床试验中使用更复杂的工具，如18F-FDG-PET 和 WB-MRI，但这些成像工具在世界不同地区的可及性和可负担性不同。大多数儿科 LCH 患者在临床试验之外接受治疗 。此外，大量使用18F-FDG-PET 进行分期、缓解监测和治疗后随访，会使患者承受大量辐射，给低收入国家的患者带来经济负担 。18F-FDG-PET 在北美、西欧、日本和澳大利亚以外地区的可及性最低 。WB-MRI 和18F-FDG-PET 扫描通常需要对婴儿和年幼儿童进行镇静以避免运动伪影，这也是 LCH 患儿面临的一大限制 。在资源有限的 “现实世界” 中，还存在 PET 扫描仪成本高、维护和校准费用高、核医学和放射学专业人员及生物医学工程师成本高、18F-FDG 生产所需回旋加速器单位的可用性问题、LCH 和其他癌症功能成像的临床合理和成本效益使用指南缺失、遵守核安全法规等障碍 。18F-FDG-PET 用于 LCH 和其他组织细胞肿瘤患者的真正成本效益仍有待验证，但它能评估早期治疗反应和疾病早期再激活，具有一定实用价值 。建立区域参考中心有助于解决上述部分问题，但这需要配套的基础设施和物流来支持患者（有时身体虚弱）的长途或短途旅行 。
外周血中 CDNAV600E拷贝的动力学与18F-FDG-PET 扫描中 LCH 病变代谢活性降低之间的关系，尤其是在多系统 LCH 累及高危器官的情况下，仍需在临床实践中验证 。传统化疗（长春碱和泼尼松）治疗患者的经验，可能并不完全适用于使用 BRAF 或 MEK 抑制剂治疗的患者，或接受化疗免疫治疗的患者 。使用抑制剂或传统化疗，或两者联合治疗的患者中，CDNAV600E测量与临床反应之间可能缺乏直接相关性 。值得注意的是，CDNAV600E仅在部分患者中可检测到，主要是高危多系统 LCH 患者，这凸显了 LCH 治疗缓解协调工作组所做协调工作的实际价值 。
目前，对于接受 MAPK 抑制剂（MAPKi）治疗（无论是否联合化疗）的患者，如何最有效且经济地评估治疗缓解，尚无统一标准 。一些临床研究人员继续依赖 DAS 系统，而另一些则使用更先进的临床影像学方法和分子工具，根据研究问题获取更详细的治疗诱导变化信息 。
NCCN 组织细胞肿瘤临床实践指南是全球重要的免费参考资源之一 。2024 年，NCCN 总部记录显示，该指南在 152 个国家的下载量达 18972 次 。2025 年 2 月，组织细胞肿瘤专家小组开会审查了儿科 LCH 特定指南的详细提案，目前该提案正在审核中 。该提案侧重于安全且经济有效的初始诊断评估、治疗中评估和治疗后随访方法，以及经过实践验证的治疗方法 。虽然专家小组仅由美国医疗机构的成员组成（共 32 人），但 NCCN 临床实践指南旨在全球范围内使用 。
免疫检查点抑制剂和其他免疫疗法在肿瘤学实践中的广泛应用，促使对 RECIST 和 PERCIST 标准进行严格修订，以识别和更好地记录传统化疗方案中未常见的治疗反应 。由于 PD-L1 阻断在 LCH 生物学中的作用正在研究中，修订后的免疫相关 RECIST（immune-related RECIST，iRECIST
