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为解决子宫内膜异位症病因和发病机制不明，缺乏有效治疗靶点的问题，研究人员开展了关于 PYK2 在子宫内膜异位症中作用的研究。结果发现 PYK2 可促进疾病发展，VS - 6063 能抑制其进程。这为该病治疗提供了新方向。
子宫内膜异位症是一种困扰众多育龄女性的疾病，全球约有 1.9 亿育龄女性受其影响，它不仅会引发慢性盆腔疼痛、性交困难等症状，还可能导致不孕，让许多渴望成为母亲的女性美梦破碎。目前，超过半数的不孕女性被查出患有子宫内膜异位症，可其病因和发病机制却如同迷雾，难以捉摸。现有的诊断和治疗手段也存在诸多不足，腹腔镜不再是诊断的金标准，且从出现临床症状到确诊平均需要 6 - 7 年，治疗后疼痛易复发，不孕问题也难以解决。因此，探寻其详细的分子机制，寻找新的治疗靶点迫在眉睫。
山东第二医科大学附属医院的研究人员勇挑重担，开展了关于脯氨酸丰富的酪氨酸激酶 2（PYK2）在子宫内膜异位症发展中作用的研究。研究发现，PYK2 是 Snail1 的新型结合伴侣，可通过上调 Snail1 促进子宫内膜异位症的发生发展，而 PYK2 抑制剂 VS - 6063 在体内外都能抑制子宫内膜异位症的发展。这一研究成果为子宫内膜异位症的治疗开辟了新的方向，发表在《Molecular Medicine》杂志上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：收集临床样本，包括 20 例腹腔镜确诊的子宫内膜异位症患者的异位病灶和匹配的在位子宫内膜组织；进行细胞培养，如分离人子宫内膜基质细胞（HESC）、异位子宫内膜基质细胞（EESC）等；采用免疫组化（IHC）、蛋白质免疫印迹（Western blot）、免疫共沉淀（Co - IP）、实时荧光定量聚合酶链式反应（qRT - PCR）等实验技术，从分子和细胞水平探究相关机制；还建立了小鼠子宫内膜异位症模型，开展动物实验验证。
研究结果如下：
- PYK2 增强子宫内膜异位症细胞的增殖和迁移能力：通过对临床标本的检测，发现异位子宫内膜组织中 PYK2 的表达明显高于正常和在位子宫内膜组织。在细胞实验中，过表达 PYK2 可促进 11Z 和 EESC 细胞增殖、迁移和侵袭，敲低 PYK2 则抑制这些细胞行为。
- PYK2 促进子宫内膜异位症中的 EMT 并抑制蜕膜化：研究表明 PYK2 可增强细胞侵袭能力，促进 EMT 进程，使上皮钙粘蛋白（E - cadherin）表达下调，波形蛋白（Vimentin）表达上调。同时，PYK2 过表达会抑制人子宫内膜基质细胞（HESC）的蜕膜化，降低蜕膜化标记物胰岛素样生长因子结合蛋白 1（IGFBP1）和催乳素（PRL）的表达。
- PYK2 直接结合 Snail1：实验证实 PYK2 与 Snail1 存在相互作用，且二者在细胞质和细胞核中均有共定位。通过构建截断片段，确定了它们的结合区域，表明 PYK2 是 Snail1 的新型结合蛋白。
- PYK2 增加 Snail1 蛋白的稳定性：研究发现 PYK2 通过磷酸化 Snail1 的 Y163 位点，促进其蛋白稳定性，抑制其泛素化。突变 Snail1 的 Y163 位点后，细胞增殖、迁移和侵袭能力受到抑制，EMT 相关蛋白表达也发生改变。
- Snail1 Y163 磷酸化促进 11Z 和 EESC 细胞的增殖、迁移和侵袭：敲低并重新表达 Snail1 及其突变体的实验表明，Snail1 Y163 突变会抑制 11Z 和 EESC 细胞的增殖、迁移和侵袭能力，以及 EMT 相关蛋白的下游表达。
- PYK2 促进 Snail1 的转录活性：过表达 PYK2 可增加 Snail1 靶基因的 mRNA 水平，敲低 PYK2 或突变 Snail1 则产生相反效果，说明 PYK2 可增强 Snail1 的转录活性。
- PYK2 抑制剂 VS - 6063 对子宫内膜异位症有治疗作用：在体外，VS - 6063 可抑制 11Z 和 EESC 细胞的增殖、迁移和侵袭，促进蜕膜化，降低 EMT 相关蛋白的表达。在体内，VS - 6063 抑制了小鼠子宫内膜异位症病灶的生长，降低了 PYK2 和 Snail1 的表达。
研究结论和讨论部分指出，本研究确定了 PYK2 是 Snail1 的新型结合伴侣，揭示了 PYK2 通过磷酸化 Snail1 促进子宫内膜异位症发展的机制，为该病的治疗提供了潜在的新靶点。然而，研究也存在一定局限性，如未深入探究 PYK2 抑制蜕膜化的机制。未来还需进一步研究，全面阐明 PYK2 促进子宫内膜异位症的机制，验证其作为治疗靶点在临床应用中的有效性和安全性，为众多受子宫内膜异位症困扰的女性带来新的希望。
