慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并症的支气管上皮基因表达谱分析：揭示骨质疏松与高胆固醇血症的潜在分子机制

本研究针对COPD患者合并症高发但机制不明的临床难题，通过全基因组差异基因表达分析，首次在123例重度COPD患者支气管上皮样本中鉴定出骨质疏松相关基因COL6A3/PHEX及高胆固醇血症相关的162个差异基因（涉及Notch通路），为探索肺外合并症的分子机制提供了新靶点。

　　

慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为全球第三大死因，其临床复杂性不仅源于进行性气道阻塞，更与高达97%患者伴发的肺外合并症密切相关。尽管已知心血管疾病、骨质疏松等合并症显著降低患者生存质量，但究竟是全身炎症"溢出效应"、遗传易感性还是组织特异性分子对话驱动这一过程，始终是悬而未决的科学谜题。荷兰格罗宁根大学医学中心联合多国团队在《Lung》发表的研究，首次通过支气管上皮基因表达谱的"分子透镜"，揭示了COPD合并骨质疏松和高胆固醇血症的独特生物标志物。

研究采用横断面设计，纳入123例戒烟≥2月的重度COPD患者（GOLD 3-4级），通过支气管刷检获取上皮细胞进行RNA测序（RNA-seq），对比分析8种常见合并症（焦虑、动脉粥样硬化等）患者的差异表达基因。关键技术包括：SHERLOCk队列的临床样本采集（NCT04263961/NCT04023409）、全基因组差异表达分析（FDR<0.05）、STRING数据库的基因网络聚类。

骨质疏松相关基因特征
研究发现COPD合并骨质疏松患者支气管上皮中胶原VIα3链（COL6A3）表达显著上调（FDR=0.012），而磷酸调节内肽酶X连锁（PHEX）表达降低（FDR=0.076）。COL6A3作为细胞外基质关键组分，其高表达可能通过增加循环胶原VI片段促进骨代谢异常；PHEX的抑制则与已知的骨矿化障碍机制吻合，提示支气管上皮可能通过"肺-骨轴"调控远端骨稳态。

高胆固醇血症的Notch通路关联
在11例合并高胆固醇血症患者中鉴定出162个差异基因（FDR<0.1），包括免疫球蛋白重链γ1（IGHG1）表达降低3.5倍、WNT抑制因子1（WIF1）上调2.8倍等。基因互作网络分析显示这些基因显著富集于"经典与非经典Notch信号"（p=0.031），该通路已知参与上皮-间质转化（EMT）和黏液分泌，可能通过改变脂质代谢相关因子的肺源性释放影响循环胆固醇水平。

结论与展望
该研究开创性地证实COPD患者支气管上皮存在合并症特异的分子标签：骨质疏松相关基因指向细胞外基质重构（COL6A3）与骨矿化失调（PHEX）的跨器官关联，而高胆固醇血症特征基因则暗示Notch通路异常可能是肺-代谢轴调控的关键环节。这些发现不仅为开发合并症预测生物标志物奠定基础，更提出了"气道表型驱动全身病变"的新假说。未来研究需在独立队列验证结果，并探索COL6A3蛋白片段是否可作为"肺源性骨代谢调节因子"应用于临床监测。

（注：全文数据均源自原文，作者Alen Faiz等未声明利益冲突，研究受荷兰研究理事会VENI资助09150162010003）