HH2853治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤的Ib期临床研究：EZH1/2双重抑制剂展现显著疗效与安全性

为解决复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）治疗选择有限、预后差的问题，研究人员开展了一项多中心Ib期临床试验，评估新型EZH1/2双重抑制剂HH2853的安全性与疗效。结果显示，HH2853在400 mg BID剂量下总体缓解率（ORR）达67.6%，中位缓解持续时间（DoR）为14.8个月，且安全性可控。该研究为r/r PTCL提供了潜在突破性治疗方案，发表于《Journal of Hematology & Oncology》。

　　

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组侵袭性强、预后差的恶性血液肿瘤，尤其是复发/难治性（r/r）患者的中位生存期仅6个月。尽管现有疗法如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂和免疫治疗有所进展，但疗效仍有限。EZH2（zeste同源物增强子2）作为表观遗传调控核心蛋白，其过度激活与PTCL进展密切相关。然而，单一抑制EZH2可能因EZH1代偿性上调而受限，因此EZH1/2双重抑制成为新策略。

四川临床肿瘤研究中心与中山大学肿瘤防治中心等15家机构联合开展了一项开放标签、单臂、多中心Ib期临床试验（NCT04390737），评估新型EZH1/2双重抑制剂HH2853在r/r PTCL中的表现。研究分为剂量递增（300/400/600 mg BID）和扩展两阶段，主要终点为安全性和ORR。

关键技术方法包括：采用3+3设计确定推荐II期剂量（RP2D）；通过CTCAE 5.0评估不良事件；基于Lugano 2014标准进行肿瘤反应评估；利用LC-MS/MS分析药代动力学参数；通过流式细胞术检测外周血单核细胞（PBMC）中H3K27me3水平以验证靶点抑制。

患者特征
34例r/r PTCL患者入组，中位年龄58岁，既往中位治疗线数2。病理亚型包括血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL，44.1%）、非特指型PTCL（PTCL-NOS，32.4%）等。76.5%患者对末线治疗耐药。

安全性结果
400 mg BID被确定为RP2D。治疗相关不良事件（TRAE）发生率为92.1%，3级及以上TRAE占20.6%，以贫血（67.6%）、血小板减少（52.9%）常见。600 mg组1例因4级血小板减少发生剂量限制性毒性（DLT）。

疗效结果
ORR达67.6%（完全缓解率29.4%），AITL亚组ORR更高（86.7%）。中位DoR为14.8个月，中位无进展生存期（PFS）6.3个月，总生存期（OS）未达到。值得注意的是，未接受过新型靶向治疗的患者ORR达76.9%，mPFS长达18.5个月。

药代动力学与药效学
HH2853暴露量呈剂量依赖性，稳态时轻度蓄积。PBMC中H3K27me3水平显著下降，证实靶点有效抑制。

讨论与意义
该研究首次证实HH2853在r/r PTCL中的显著抗肿瘤活性，其ORR优于现有单药（如普拉曲沙29%、HDAC抑制剂25-46%）。尤其对AITL亚组和化疗敏感人群效果突出，提示EZH1/2双重抑制可能克服表观遗传治疗耐药。安全性方面，血液学毒性可控，与同类药物valemetostat相比治疗中断率更低。

局限性包括样本量较小和缺乏对照组，但研究为后续II期试验（NCT04390737）奠定基础。结合临床前数据提示EZH2抑制可增强PD-1疗效，未来探索HH2853联合免疫治疗值得期待。这项由中国团队主导的研究为PTCL精准治疗提供新选择，并推动表观遗传靶向药物开发。