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为探究神经降压素（NTS）对肝脏脂质代谢的影响，研究人员以小鼠和人类样本为对象展开研究。结果发现，NTS 通过调节 CD36 和 PGC1α，促进脂质摄取、抑制线粒体功能，引发肝脂肪变性。这为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的治疗提供了新靶点。
在当今快节奏的生活中，人们的饮食习惯和生活方式发生了巨大变化，肥胖、代谢性疾病的发病率也在不断攀升。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）就是其中一种常见且危害较大的疾病，它以肝细胞内脂肪堆积超过 5%，并伴有肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常等代谢功能障碍为特征 。部分 MASLD 患者还会进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），出现肝脏炎症和纤维化，严重威胁人们的健康。
尽管已经知道饮食、肥胖和胰岛素抵抗等因素与 MASLD 的发病有关，但由于对其分子驱动机制了解不足，导致针对该疾病的有效治疗策略一直难以开发。在众多研究方向中，线粒体功能障碍与 MASLD 的关系备受关注。线粒体作为细胞的 “能量工厂”，在脂肪代谢中起着关键作用。正常情况下，肝脏线粒体能够通过上调脂肪酸代谢途径来应对脂质过载，但在 MASLD 的后期，线粒体功能会出现异常，导致脂肪酸氧化和氧化磷酸化能力下降，这使得脂质在肝脏中堆积，进而加重肝脂肪变性。可究竟是什么原因导致了线粒体功能障碍在 MASLD 发病过程中出现，这仍然是一个未解之谜。
在这样的背景下，美国肯塔基大学（University of Kentucky）等机构的研究人员开展了一项关于神经降压素（NTS）在肝脂肪变性中作用的研究。他们发现，NTS 在 MASLD 的发生发展中扮演着重要角色，这一发现为 MASLD 的治疗提供了新的潜在靶点，相关研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。
研究人员在开展研究时，用到了多种关键技术方法。在动物实验方面，通过对不同基因型（Nts+/+和 Nts-/- ）的小鼠进行低脂饮食（LFD）或高脂饮食（HFD）喂养，诱导 MASLD 模型，以此来观察 NTS 对肝脏脂质代谢的影响。在细胞实验中，利用原代小鼠肝细胞和人肝细胞系 THLE2 细胞，通过基因沉默、过表达以及添加各种刺激物和抑制剂等处理，研究相关基因和蛋白的表达变化以及细胞功能的改变。同时，还运用了蛋白质免疫印迹（Western blot）、实时荧光定量聚合酶链式反应（qPCR）、基因集富集分析（GSEA）、线粒体应激测试（mito stress test）等技术，对相关指标进行检测和分析。此外，研究中还使用了人体肝脏样本，这些样本来自于肯塔基大学肝脏组织生物样本库，通过对不同疾病状态下人体肝脏样本的检测，探究 NTS 信号通路在人类疾病中的作用。
下面来详细看看研究结果：
- NTS 信号促进 MASLD 发展：研究人员对比了 MASLD 和 MASH 患者与正常人肝脏样本中 NTS 受体（NTSR1、NTSR2 和 NTSR3）的表达情况，发现 NTSR1 和 NTSR3 在患者肝脏中表达上调，这表明 NTS 信号在人类脂肪性肝脏中是上调的。在小鼠实验中，给 Nts+/+ 小鼠喂食 HFD 后，其肝脏重量、肝脏重量与体重比增加，出现了脂肪变性、氧化应激和炎症基因表达增加的情况；而 Nts-/- 小鼠的肝脏则能免受 HFD 的不良影响。基因表达分析显示，NTS 信号在 HFD 条件下显著上调肝脏脂质摄取，降低线粒体能量代谢。进一步研究发现，NTS 能上调脂肪酸转运蛋白 CD36 的表达，同时抑制线粒体生物发生蛋白 PGC1α 的表达，这两种蛋白分别在脂质摄取和线粒体能量代谢中发挥着关键作用。在脂肪组织中，NTS 也对脂质代谢产生影响，HFD 会使 Nts+/+ 小鼠脂肪组织中 CD36 表达更高，PGC1α 表达下降更明显，这暗示了 NTS 对脂质代谢的影响具有系统性。
- NTS 促进脂质摄取：NTS 刺激能显著促进肝细胞对长链脂肪酸的摄取，如棕榈酸（PA）、油酸（OA）和 α - 亚麻酸（ALA），但对中链脂肪酸月桂酸（LauA）的吸收没有影响，这表明 NTS 是通过 CD36 促进长链脂肪酸摄取的。免疫染色实验证实，NTS 能在脂质吸收的早期阶段（15 - 30 分钟）促进脂肪酸摄取，而敲低 CD36 则会消除 NTS 对脂肪酸摄取的促进作用。研究还发现，NTS 诱导 CD36 上调与 ERK 信号通路的激活及其转录效应因子 cJun 有关，并且 NTS 能通过促进 pcJun73 与 CD36 启动子上的 AP - 1 结合基序结合，从而增加 CD36 的表达。
- NTS 抑制线粒体能量代谢：研究人员发现，NTS 缺乏能改善肝脏线粒体功能。对禁食和进食状态下的 Nts+/+ 和 Nts-/- 小鼠肝脏进行 RNA 测序和基因集富集分析，结果显示，在禁食状态下，Nts-/- 小鼠肝脏中与线粒体生物能学、氧化磷酸化复合物和三羧酸循环相关的代谢途径上调。线粒体功能分析表明，Nts-/- 肝细胞的最大呼吸和备用呼吸能力显著增加。NTS 处理则会降低肝细胞线粒体中氧化磷酸化复合物蛋白的表达，但对线粒体膜电位没有影响，这说明 NTS 特异性地降低了氧化磷酸化的表达和活性，进而导致肝脏线粒体适应性功能下降。
- NTS 通过抑制 PGC1α 调节线粒体 OXPHOS 功能：利用 NTSR1 特异性拮抗剂 SR48692 和 MEK 抑制剂 PD98059 进行实验，发现它们能逆转 NTS 对 PGC1α 表达的抑制作用，这表明 NTS 介导的 ERK 信号通路在转录水平上调节 PGC1α。过表达 PGC1α 能增加 OXPHOS 的表达，而 NTS 对过表达 PGC1α 的细胞线粒体功能没有影响，敲低 PGC1α 则会降低 OXPHOS 基因的表达，这些实验证明了 NTS/NTSR1 信号通过抑制 PGC1α 来调节线粒体生物能学。在 HFD 条件下，脂质刺激能通过 AMPK/PGC1α 轴激活肝细胞的氧化代谢途径，但 NTS 信号会减弱这种适应性反应，导致脂肪酸降解受损，脂质在肝细胞中积累增加。
- NTSR1 是肝脏中主要的 NTS 受体：研究人员通过实验证实，NTSR1 在肝脏中起主要作用。与 Ntsr1+/+ 小鼠的肝细胞相比，Ntsr1-/- 小鼠的肝细胞对 NTS 和 PA 诱导的 OXPHOS 功能下降具有抗性。NTSR3 的缺失虽然也能部分挽救 NTS 处理引起的线粒体功能障碍，但效果不如 NTSR1 缺失明显。脂质利用率分析表明，Ntsr1-/- 小鼠的肝细胞代谢率更高，而 Ntsr3-/- 小鼠的肝细胞在高浓度 PA 下无法代谢多余脂质。
- NTS 信号与人类脂肪肝样本中的线粒体功能障碍有关：数据库分析和对人类肝脏样本的检测发现，在 MASLD 晚期，PGC1α 表达显著降低，MASLD 和 MASH 样本中氧化磷酸化复合物 I、III 和 V 的表达下降，且氧化磷酸化复合物 I 和 V 的表达与 NTSR1 表达呈显著负相关，CD36 与 NTSR1 表达呈正相关。在人肝细胞系 THLE2 细胞中，NTS 也能增加 CD36 表达，降低 PGC1α 表达，并损害线粒体功能，这进一步证实了 NTS 信号在人类 MASLD 发病中的作用。
综上所述，本研究揭示了 NTS 信号在肝脂肪变性发生中的新作用机制。NTS 通过促进脂质摄取，同时抑制线粒体生物能学储备，导致肝脏脂质代谢失衡，进而引发肝脂肪变性。NTS 信号通路在 MASLD 和 MASH 患者肝脏中显著上调，这使得该通路成为治疗 MASLD 的一个极具吸引力的潜在靶点。虽然研究还存在一定局限性，比如无法排除脂肪组织中某些激素在 NTS 信号存在时的变化对研究结果的影响，但这一研究成果仍为深入理解 MASLD 的发病机制提供了重要依据，也为开发针对 MASLD 的新型治疗策略开辟了新的方向。未来的研究可以在此基础上，进一步探究 NTS 信号通路的详细调控机制，以及针对该通路的靶向治疗在临床实践中的可行性和有效性，有望为广大 MASLD 患者带来新的希望。
