揭秘 FBL-YY1-CAD 轴：开启肝细胞癌靶向治疗新征程

肝细胞癌（HCC）死亡率高且治疗手段有限，急需新靶点。研究人员探究 HCC 中关键表观遗传调节因子，发现 FBL - YY1 - CAD 轴促癌，还找到 FBL 新抑制剂氟达拉滨磷酸盐。郑州大学等研究机构的这项研究成果发表在《Cell Death and Disease》上，为攻克 HCC 带来了新的曙光。

　　

在癌症的 “战场” 上，肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是一个极其棘手的 “敌人”。它是全球第三大癌症相关死亡原因，每年有大量患者深受其害。目前，针对晚期 HCC 的治疗手段效果并不理想，像索拉非尼作为初始治疗方案，虽已使用多年，但患者的生存获益有限。而且，现有的筛查标志物甲胎蛋白（alpha - fetoprotein，AFP）在早期 HCC 筛查中的诊断效能也不尽人意。因此，寻找新的治疗靶点和更精准的生物标志物迫在眉睫。

在这样的背景下，郑州大学等研究机构的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Cell Death and Disease》上，为攻克 HCC 带来了新的曙光。

研究人员采用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，对多种细胞系进行培养和处理，如从中国科学院典型培养物保藏委员会获得细胞系，在特定条件下培养 Huh - 1、HCCLM3 和 HepG2 细胞 。在动物实验中，构建细胞来源的异种移植（CDX）、患者来源的异种移植（PDX）模型，以及利用二乙基亚硝胺（diethylnitrosamine，DEN）诱导 Fbl 肝脏特异性敲除小鼠的 HCC 模型。此外，还运用了免疫组织化学（IHC）、蛋白质免疫印迹（Western blot）、染色质免疫沉淀（ChIP）等实验技术，从多个层面深入探究相关分子机制。

研究结果主要体现在以下几个方面：

• FBL 在 HCC 中的异常表达及影响：通过对 TCGA 数据库中 HCC 相关数据的分析，研究人员发现 FBL（fibrillarin，一种 rRNA 2′ - O - 甲基转移酶）在 HCC 组织中显著上调，且与患者生存率低相关。在体外实验中，敲低 FBL 抑制了 HCC 细胞的增殖；体内实验利用多种模型也证实了 FBL 在 HCC 发生和发展中的关键作用。

• FBL 表达的调控机制：研究发现 RBPJ 能通过结合 FBL 启动子区域，转录调控 FBL 的表达。敲低 RBPJ 后，FBL 的 mRNA 和蛋白水平显著下降，细胞生长和集落形成能力也明显降低 。

• FBL 对 CAD 的调控及相关机制：为寻找 FBL 的下游靶点，研究人员进行了一系列分析，发现 CAD（多功能酶氨甲酰磷酸合成酶 II、天冬氨酸转氨甲酰酶和二氢乳清酸酶）与 HCC 患者生存率密切相关。FBL 能通过招募转录因子 YY1 到 CAD 启动子区域，调节 CAD 的表达。进一步研究发现，FBL 的 TAD 结构域与 YY1 结合，对激活 CAD 表达至关重要 。

• FBL 在体内的作用验证及抑制剂研究：在体内实验中，敲低 FBL 显著抑制了 HCC 的进展。研究人员还筛选出氟达拉滨磷酸盐为 FBL 的新型抑制剂，它能在体外和体内抑制 HCC 的生长，且与乐伐替尼联合使用时，可协同增强抗肿瘤效果 。

研究结论和讨论部分表明，该研究揭示了 FBL - YY1 - CAD 轴在 HCC 中的促癌作用，为 HCC 的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。氟达拉滨磷酸盐作为 FBL 的抑制剂，有望为 HCC 患者带来新的希望。不过，研究也存在一定的局限性，如仅对 58 个与组蛋白修饰相关基因中的 FBL 基因进行了深入研究，其他基因有待进一步探索；寻找治疗反应的预测生物标志物仍面临挑战。但总体而言，这项研究为 HCC 的研究和治疗开辟了新的方向，具有重要的理论和临床意义。