靶向 AcrB 亚基结构与突变：外排泵抑制剂联合抗生素的协同开发及意义

在抗菌药物耐药性（AMR）问题日益严峻，常规抗生素对耐药大肠杆菌无效的背景下，研究人员开展针对三方外排泵亚基 AcrB 结构和突变的研究。经多实验筛选，发现多种化合物与抗生素有竞争作用。这些外排泵抑制剂（EPIs）有望恢复耐药菌对抗生素的敏感性。

　　常规使用的抗生素出现抗菌药物耐药性（AMR）问题，对耐药的大肠杆菌（Escherichia coli）致病菌株无效，导致治疗选择有限、成本增加和死亡率上升。多药外排泵被认为是 AMR 的关键决定因素，它能非特异性地将多种抗生素排出细胞，已成为克服 AMR 的有前景的药物靶点。这项研究致力于通过多序列比对（MSA）确定三方外排泵亚基 AcrB 的结构和突变情况。研究发现，底物结合位点的 615 和 617 位残基从芳香族氨基酸苯丙氨酸突变为脂肪族氨基酸丙氨酸。研究人员接着对 40,613 种天然化合物应用药代动力学参数筛选，并进行单化合物分子对接、多配体同时对接（MLSD）、分子动力学（MD）模拟、主成分分析（PCA）和自由能景观（FEL）分析，以此共同开发 AcrB 拮抗剂，同时考虑耐药抗生素的影响。AcrB 亚基中已确定的突变会使 AcrAB - TolC 外排泵的活性上调，导致细菌细胞质中抗生素浓度降低，最终增强抗生素耐药性。此外，通过针对目标 AcrB 的化合物筛选发现，3 - 羟基烟曲霉喹唑啉 A（3 - Hydroxyfumiquinazoline A）与抗生素红霉素（Erythromycin）存在竞争性相互作用。在松古菌素（Sungucine）和球毛壳菌素 D（Cheatoglobosin D）与新生霉素（Novobiocin）之间，以及原球毛壳菌素 I（Procheatoglobosin I）和球毛壳菌素 Q（Chaetoglobosin Q）与夫西地酸（Fusidic acid）之间，也观察到类似的相互作用模式。研究结果揭示了一类新型的外排泵抑制剂（EPIs），它们能有效拮抗 AcrB 亚基，可作为恢复耐药细菌对抗生素活性的新型辅助替代物。