Pep16：靶向 ACSS2 的新型抗癌肽抑制剂，开启癌症治疗新征程

为解决现有乙酰辅酶 A 合成酶 2（ACSS2）抑制剂存在的问题，研究人员开展设计肽基 ACSS2 抑制剂的研究。结果筛选出 Pep16，其对 ACSS2 结合亲和力高。这为抗癌药物研发提供新思路，有望改善癌症治疗效果。

　　在癌症的世界里，肿瘤细胞就像一群疯狂生长的 “小怪兽”，不断突破人体的防御，肆意扩张。而肿瘤的生长离不开能量的支持，乙酰辅酶 A 合成酶 2（ACSS2）在其中扮演了关键角色。ACSS2 是乙酰辅酶 A 合成酶（ACSS）家族的重要成员，它能将醋酸盐转化为乙酰辅酶 A，这可是能量代谢过程中的关键一环。不仅如此，ACSS2 还参与细胞分裂、生物能量学和基因表达调控等重要过程。

研究发现，在肿瘤微环境的代谢应激条件下，癌细胞会激活或上调 ACSS2 的表达。就好像肿瘤细胞在困境中找到了 “能量密码”，通过 ACSS2 获取更多能量，促进自身的生长、增殖、侵袭和转移。许多肿瘤，如胶质母细胞瘤、乳腺癌、肝癌、前列腺癌等，都有高表达的 ACSS2，它与肿瘤的发展和患者的生存率密切相关。

目前，虽然针对 ACSS2 的研究取得了一些进展，也有部分 ACSS2 抑制剂进入临床试验阶段，但这些抑制剂存在诸多问题。一方面，它们的药代动力学数据有限，对其在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况了解不足；另一方面，由于 ACSS 家族中各同工型（ACSS1、ACSS2、ACSS3）结构相似，现有的抑制剂在特异性上存在挑战，容易出现交叉反应和脱靶副作用。因此，开发更有效、更具选择性的 ACSS2 抑制剂迫在眉睫。

为了解决这些难题，来自南非夸祖鲁 - 纳塔尔大学（University of KwaZulu Natal）的研究人员 Musab Ali、Ernest Oduro - Kwateng 等人开展了一项极具意义的研究。他们运用计算方法，设计出一种基于肽的 ACSS2 抑制剂，研究成果发表在《Cell Biochemistry and Biophysics》上。

研究人员在此次研究中，运用了多种关键技术方法。首先，利用计算工具生成大量肽组合序列（PCS），并通过严格的筛选条件，如毒性预测、疏水性、两亲性、分子量和体内聚集倾向等进行筛选。其次，运用分子对接技术，研究肽与 ACSS2 的结合模式和亲和力；借助分子动力学（MD）模拟，深入分析结合后的结构变化和动态过程；最后，采用广义 Born 表面积 / 分子力学（MM/GBSA）方法计算结合自由能，评估肽与 ACSS2 结合的稳定性。

下面来看具体的研究结果：

• 计算筛选和优化肽基 ACSS2 抑制剂：研究人员以 ACSS2 的核苷酸结合基序（GEPDTYWQ）为起点，生成 3600 个 PCS。经过多轮严格筛选，包括毒性评估、疏水性、两亲性和体内聚集倾向等，最终得到 16 个有潜力的 PCS，并预测了它们的 3D 结构，确保其具有良好的药物特性123。
• 肽序列对 ACSS2 具有更高亲和力：分子对接结果显示，16 个 PCS 与 ACSS2 的结合亲和力均高于参考抑制剂 AD5584 和 ATP。其中，Pep16 表现最为突出，其结合亲和力几乎是 AD5584 的两倍，这表明 Pep16 具有成为新型 ACSS2 抑制剂的巨大潜力45。
• 结构和构象分析揭示 Pep16 增强 ACSS2 的灵活性：通过 300 ns 的 MD 模拟，研究人员发现 Pep16 与 ACSS2 结合后，ACSS2 的原子波动增加、稳定性降低、构象灵活性增强。例如，Pep16 - ACSS2 复合物的均方根偏差（RMSD）略高于游离的 ACSS2，均方根波动（RMSF）也更大，表明其结构更不稳定但灵活性增加67。
• Pep16 - ACSS2 的热力学分析和结合模式：MM/GBSA 分析表明，Pep16 - ACSS2 复合物的总结合自由能比 AD5584 - ACSS2 更有利，意味着 Pep16 与 ACSS2 的结合更紧密。Pep16 占据了更大的结合位点，由 34 个残基组成，且主要通过静电相互作用与 ACSS2 稳定结合，如 ARG 628、ARG 631、LYS 632 和 ARG 526 等残基起了重要作用8910。
• Pep16 构象性锁定 ACSS2 核苷酸结合基序的潜力：研究发现，Pep16 与 ACSS2 结合后，虽然 ACSS2 整体稳定性降低，但结合口袋却变得更加稳定、刚性和紧凑。这可能导致 ACSS2 的核苷酸结合口袋被锁定，阻止 ATP 结合，进而干扰后续的催化反应，发挥抑制作用1112。

综合以上研究，研究人员得出结论：Pep16 作为一种潜在的新型 ACSS2 抑制剂，对 ACSS2 具有较高的结合亲和力，能诱导 ACSS2 发生构象变化，可能通过锁定核苷酸结合口袋来抑制其催化活性，从而发挥抗癌作用。然而，目前的研究仍处于计算模拟阶段，还需要进一步的实验验证和优化。尽管如此，这项研究为抗癌药物的研发开辟了新的方向，为未来开发更有效的 ACSS2 抑制剂提供了理论依据和潜在的药物靶点，有望在癌症治疗领域取得新的突破，为众多癌症患者带来新的希望。