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胶质母细胞瘤（GBM）预后差，免疫治疗效果有限。研究人员开展了抗 PD-L1 药物 atezolizumab 联合放化疗治疗新诊断 GBM 患者的 I/II 期临床试验。结果显示该方案安全有效，且患者总生存期改善与多种因素相关。这为 GBM 治疗提供新方向。
在医学领域，脑癌一直是令人头疼的难题，胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）作为成人最常见的原发性恶性中枢神经系统肿瘤，更是 “恶中之恶”。尽管手术、放疗和化疗等综合治疗手段不断优化，但 GBM 患者的预后依旧糟糕，中位总生存期（mOS）仅 14 - 16 个月，复发后 mOS 更是缩短至 6 - 9 个月。近年来，免疫治疗为癌症治疗带来新希望，然而在 GBM 治疗中却进展缓慢。部分 GBM 患者肿瘤细胞虽表达程序性死亡配体 1（PD-L1），但 PD-1 阻断疗法效果不佳，这背后涉及肿瘤异质性、免疫抑制等复杂因素，且此前缺乏有效的免疫预测生物标志物和全面的肿瘤基因组特征分析。
为了打破这一困境，来自美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们进行了一项单臂前瞻性 I/II 期临床试验（试验编号：NCT03174197），旨在评估 atezolizumab（一种 PD-L1 抑制剂）联合放疗和替莫唑胺（TMZ），以及后续辅助使用 atezolizumab 和 TMZ 治疗新诊断 GBM 患者的疗效，并确定治疗前相关因素与预后的关系。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为 GBM 的治疗开辟了新的道路。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在样本分析方面，对肿瘤组织进行全外显子测序（WES）、靶向二代测序（NGS）、转录组测序（RNAseq），以探究肿瘤的基因突变和基因表达情况；通过组织微环境成像分析肿瘤的免疫浸润情况；对粪便样本进行宏基因组测序，研究肠道微生物组。同时，利用多种生物信息学分析方法，如基因集富集分析（GSEA）、无监督聚类分析等，挖掘数据背后的生物学意义。研究中的样本队列来源于临床试验中招募的 60 例新诊断 GBM 患者。
下面来看具体的研究结果：
- 安全性和疗效：atezolizumab 联合放疗和 TMZ 总体耐受性良好，未出现新的未报告毒性。截至 2023 年 5 月 11 日，60 例患者的 mOS 达到 18.0 个月。其中，IDH1 野生型患者的 mOS 为 16.1 个月，MGMT 甲基化患者的 mOS 为 25.4 个月，高于未甲基化患者的 14.6 个月。部分患者有完全缓解（CR）或部分缓解（PR），缓解持续时间达 13.91 个月。
- 分子特征与生存的关系：通过对治疗前 GBM 肿瘤样本的无监督聚类分析发现，基于基因突变，样本可分为两个主要簇。簇 A 肿瘤均有 PTEN 突变，患者 mOS 显著优于簇 B（EGFR 突变富集）患者。基于转录组的聚类分析中，簇 1 患者 mOS 有更好的趋势。而基于体细胞拷贝数改变（SCNA）的聚类分析未显示出总生存期差异。
- 基因表达与生存的关联：将治疗前 GBM 样本分为低、高 mOS 组进行基因集富集分析，发现与较长 OS 相关的免疫相关基因集显著富集，如干扰素 γ、炎症反应和抗原呈递相关的表达程序。高 mOS 患者肿瘤中，CD14、CD86 等免疫标记转录水平升高，细胞毒性评分也更高。
- 免疫浸润、肿瘤亚型和微生物组的关系：计算每个 GBM 样本的 ESTIMATE 免疫评分（EIS）发现，高 EIS 患者 mOS 为 24.8 个月，显著高于低 EIS 患者的 14.5 个月。高 EIS 的 GBM 肿瘤主要含有髓系细胞标记，如活化的树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞等，且 M1 巨噬细胞比例更高。同时，GBM 的间充质亚型免疫细胞含量显著更高，接受抗 PD-L1 治疗后 mOS 也更高。对患者粪便样本的分析显示，总生存期较长患者的粪便微生物组中，芽孢杆菌门（Bacillota，即厚壁菌门 Firmicutes）细菌更为富集。
- 独立预测因素分析：多变量分析表明，高 EIS 和 EGFR 突变状态分别与更好和更差的 OS 显著相关，是该队列中与抗 PD-L1 治疗介导的 OS 最相关的两个特征。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它证实了 atezolizumab 联合放化疗治疗新诊断 GBM 患者的安全性和有效性，为临床治疗提供了新的选择。研究还发现了多种与患者总生存期相关的因素，如肿瘤免疫浸润、EGFR 和 PTEN 突变状态、肠道微生物组等，为预测患者预后提供了重要依据。这些发现也为未来 GBM 的治疗指明了方向，例如可以开发调节肿瘤免疫微环境的药物，针对特定基因突变或肠道微生物组进行干预，有望进一步提高 GBM 患者的生存率和生活质量。
