联合靶向治疗恶性外周神经鞘瘤新探索：免疫微环境中的机遇与挑战

这篇研究评估了培西达替尼（pexidartinib）联合西罗莫司（sirolimus）治疗不可切除恶性外周神经鞘瘤（MPNSTs）的疗效与安全性。虽未达主要终点，但发现免疫丰富的肿瘤微环境（TME）患者预后较好，为后续免疫靶向治疗研究提供方向。

　　

研究背景

恶性外周神经鞘瘤（MPNSTs）是一种源于施万细胞的肿瘤，在软组织肉瘤（STS）中占比约 5%。患有 1 型神经纤维瘤病（NF1）的人群，患 MPNSTs 的风险显著增加，其终生患病率在 8%-13%。MPNSTs 具有高复发和高转移特性，即便接受根治性手术，复发率仍达 50%，转移率为 30%-60%。对于不可切除或转移性 MPNSTs，预后极差，5 年总生存率（OS）仅 7.3% ，目前的标准治疗方案是基于蒽环类药物的化疗，但毒性大且疗效不佳，中位无进展生存期（mPFS）仅 3.9 个月，中位总生存期（mOS）为 15 个月。

随着对 MPNSTs 发病机制中细胞信号通路研究的深入，靶向治疗成为有望改善疗效、降低毒性的新选择。培西达替尼是一种新型小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可抑制集落刺激因子 - 1 受体（CSF1R）、KIT 和血小板衍生生长因子受体（PDGFR），已获批用于治疗不可切除的腱鞘巨细胞瘤（TGCT）。临床前研究显示，培西达替尼对 MPNST 细胞有活性，且与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂西罗莫司联合使用时，在体外具有协同效应，能增加细胞凋亡，抑制 AKT、KIT 和 S6 的磷酸化，还可阻断巨噬细胞向肿瘤的浸润。巨噬细胞分为具有杀瘤作用的 M1 型和促进肿瘤生长、转移及免疫逃逸的 M2 型，MPNSTs 中，M2 型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与疾病进展相关，培西达替尼可通过抑制 CSF - 1/CSF1R 轴减少 TAMs，并阻止其向促肿瘤的 M2 表型极化。此前的一项 1 期研究证实了培西达替尼和西罗莫司联合治疗 STS（包括 MPNSTs）的安全性，且部分患者出现了肿瘤长期稳定的情况。基于此，开展了这项 2 期研究。

研究方法

1. 研究设计：本研究是一项 2 期、多中心、开放标签、单臂临床试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02584647）。研究经哥伦比亚大学欧文医学中心机构审查委员会（IRB）及各参与中心 IRB 批准，所有患者均签署了书面知情同意书。患者接受培西达替尼（上午 400mg、下午 600mg 口服）联合西罗莫司（上午 2mg 口服）治疗，每 28 天为一个治疗周期。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（OR）和治疗相关不良事件（TEAEs）。治疗期间定期进行影像学检查评估疗效，在治疗开始前 14 天内进行首次肿瘤活检，治疗第 1 周期第 4 周再次活检，疾病进展时可选择进行最后一次活检。
2. 患者 eligibility：入组患者需经病理确诊为不可切除的 MPNSTs，此前接受过 0 - 3 次全身细胞毒性治疗，年龄≥18 岁，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分 0 - 2 分，有可测量病灶，之前的治疗相关不良事件为 1 级或更低，采取有效的避孕措施，且肝、肾和血液功能良好。排除标准包括既往接触过受体酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）或 mTOR 抑制剂、同时使用抗肿瘤药物、在 4 周内接受过化疗或放疗、2 周内接受过靶向小分子治疗等。
3. 统计分析：以 PFS 为主要终点，定义为从治疗开始至疾病进展或因任何原因死亡的时间，未进展且存活的患者在最后一次随访时进行删失。研究计划招募 25 例患者，预计有 90% 的把握度能检测出与历史对照相比，中位 PFS 有 12 周的差异（假设历史对照中位 PFS 为 6 周，双侧检验，α = 0.05）。次要终点 OS 定义为从治疗开始至死亡的时间，存活患者在最后一次随访时删失。采用 Kaplan - Meier 法估算中位 PFS 和中位 OS 及其 95% 置信区间。治疗相关不良事件根据每位患者不良事件的最高等级进行总结，并按等级报告发生例数和百分比。基线特征方面，连续变量以中位数和范围表示，分类变量以例数和百分比表示。所有接受治疗的患者均纳入评估。
4. 转录组分析：通过多重免疫荧光和批量 RNA 测序对肿瘤免疫微环境进行探索性转录组分析。

研究结果

1. 患者 demographics：2019 年 11 月 1 日至 2023 年 1 月 19 日，共招募 15 例不可切除的 MPNSTs 患者，其中 14 例开始治疗并可评估。因新冠疫情导致招募困难，研究提前终止。患者中位年龄 36.5 岁（19 - 72 岁），女性 4 例（28.6%）。8 例患者患有 NF1，1 例患者 NF1 状态未知。10 例患者（71.4%）之前接受过全身治疗，其中 9 例接受过蒽环类药物治疗，6 例同时接受过异环磷酰胺治疗。所有肿瘤经专家病理评估均为高级别。
2. 临床 activity：患者完成治疗周期数的中位数为 2 个（1 - 6 个），治疗完成率 > 85%。截至 2023 年 9 月 20 日，所有患者均停止治疗，12 例因疾病进展停药，1 例因新冠死亡，1 例因 3 级皮疹停药且当时影像学显示疾病进展。无患者达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），仅 1 例患者达到确认的疾病稳定（SD）。5 例在 6 周扫描时最初显示 SD 的患者中，1 例患者确认 SD 持续 23.6 周，1 例未确认 SD 持续 19.3 周，1 例因临床进展提前停药，2 例虽在 12 周时原发性病灶稳定，但因出现新病灶判定为疾病进展（PD）。4 例患者生存期超过 45 周，2 例超过 65 周，其中 1 例在最后随访时仍存活。中位 PFS 为 6 周（95% CI，6 - 19.14），中位 OS 为 17.9 周（95% CI，13.7 - 未达到）。8 例 NF1 - MPNST 患者的中位 PFS 和 OS 分别为 6.4 周（95% CI，5.9 - 未达到）和 21.8 周（95% CI，17.3 - 未达到）。
3. safety：培西达替尼和西罗莫司联合治疗总体耐受性良好，观察到的毒性与之前报道相似。常见的治疗相关不良事件包括疲劳（42.9%）、腹泻（28.6%）、白细胞和中性粒细胞计数下降（28.6%）、厌食（21.4%）、恶心（21.4%）、天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）升高（21.4%）。4 例患者（28.6%）出现 3 级治疗相关不良事件，主要为皮疹和白细胞减少，1 例因 3 级皮疹停药，1 例因白细胞减少减少培西达替尼剂量后症状缓解，1 例出现 2 级胸腔积液暂停西罗莫司治疗。多数不良事件为 1 级或 2 级。
4. correlative analysis：对 5 例有足够质量的治疗前和治疗中活检样本的患者进行多重免疫荧光分析，结果显示，治疗后所有患者肿瘤样本中 mTOR 活性标志物磷酸化 S6（phospho - S6）均下降，疾病进展时样本中 phospho - S6 升高。5 例患者中有 4 例治疗后 M2 型 TAMs 比例下降，但 1 例患者在治疗后 M2 型 TAMs 增加且肿瘤进展。

对 7 例患者的配对肿瘤样本进行批量 RNA 测序分析，根据免疫评分将患者分为 3 组。1 组患者治疗后免疫评分下降，2 组患者免疫评分无变化或升高，3 组患者治疗前免疫评分为阴性。1 组和 2 组患者基线肿瘤具有免疫丰富的特征，1 组患者治疗后免疫特征表达下降，2 组患者无变化。3 组患者基线肿瘤免疫特征表达极少。1 组患者中，治疗后 M2 特征均下降，且 4 例同时有 RNA 测序和多重免疫荧光数据的患者中，1 组和 2 组患者的免疫评分变化在两种技术检测中具有相关性。研究还发现，治疗后其他免疫亚型如初始 B 细胞、CD8? T 细胞和三级淋巴结构也出现类似的减少，可能抵消了 M2 型巨噬细胞减少带来的益处。这些结果表明，基线时 M2 特征下降和免疫评分升高可能是 MPNSTs 侵袭性较低亚型的预测指标，提示这类患者可能对免疫治疗有反应，但由于样本量小，这些结果仅为假设性结论。

研究讨论

晚期不可切除 MPNSTs 的 OS 仍然较差，中位 OS 在 12 - 15 个月左右。增加细胞毒性化疗药物虽能提高初始缓解率，但毒性增加且未显著改善 OS。众多针对 MPNSTs 的靶向治疗在 2 期研究中均未成功，单药 TKI 或与 mTOR 抑制剂联合治疗均未取得有意义的临床获益，mPFS 接近 2 个月，很少有患者达到 SD，理想的耐受性好且精确的全身治疗方案仍未找到。

本研究中，培西达替尼联合西罗莫司未能达到主要终点，估计的 mPFS 为 6 周，与之前其他靶向治疗研究结果相近，表明该联合方案在延缓影像学疾病进展方面无明显优势。然而，研究发现肿瘤免疫浸润可能是有前景的预后标志物。基线时免疫丰富的肿瘤微环境（TME）患者似乎预后更好，但尚不清楚这是治疗的结果还是潜在肿瘤生物学侵袭性较低的反映，需要进一步研究。

1 组患者免疫丰富的肿瘤在治疗后免疫特征和 M2 信号减少，生存期相对较长；2 组患者虽免疫丰富但治疗后免疫特征未减少，其中 1 例生存期高于平均水平，1 例免疫特征增加且 M2 巨噬细胞增多，生存期较差；3 组患者治疗前免疫评分缺失，为免疫耗竭型肿瘤表型，预后相对较差，表明仅抑制 mTOR 不足以控制疾病。总体来看，MPNSTs 似乎存在免疫丰富和免疫耗竭两种免疫表型，免疫丰富型预后更好。免疫丰富的 MPNSTs 可能是侵袭性较低的肿瘤亚型，这类患者可能更适合免疫治疗，此前有病例报告显示，PD - L1 阳性的散发性转移性 MPNST 患者接受免疫治疗后出现完全代谢缓解。

基于配对肿瘤活检的相关性研究表明，抑制 mTOR 和 M2 巨噬细胞不足以引发肿瘤反应，但基线免疫特征升高的 MPNSTs 可能是预后较好的亚型。对于这部分免疫丰富的亚群，将西罗莫司和培西达替尼与其他免疫检查点抑制剂联合使用可能具有研究价值。

综上所述，培西达替尼联合西罗莫司治疗不可切除 MPNSTs 的临床疗效有限，但识别出了具有免疫丰富 TME 且预后较好的 MPNSTs 亚群，未来有必要针对这一亚群开展进一步研究。