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本文聚焦结肠炎相关癌变（CAC），探讨肠道微生物群代谢物的关键作用。其通过调节炎症和免疫反应影响 CAC 进程，如短链脂肪酸（SCFAs）等代谢物发挥抗炎、抗肿瘤功效。文中还介绍基于代谢物的防治策略，为研究 CAC 提供新思路。
引言
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤 ，也是癌症死亡的第二大原因。在中国，消化系统疾病负担沉重，胃癌、CRC 和食管癌是消化系统疾病相关死亡的前三大病因。结肠炎相关癌症（CAC）是炎症性肠病（IBD）的并发症，IBD 患者患 CAC 风险更高，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。IBD 的慢性炎症会持续激活炎症反应，免疫细胞浸润结肠产生的活性氧（ROS）和活性氮（RNS）可损伤 DNA，促肿瘤细胞生长；炎症细胞产生的促肿瘤细胞因子也会推动肿瘤进展。
人体肠道栖息着超 100 万亿微生物，其产生的代谢物在维持健康或引发疾病中意义重大。越来越多证据表明，肠道微生物群代谢物参与肠癌进展，像丁酸（butyrate）可维持黏膜完整性、抑制炎症和癌变；亚精胺（spermidine）能预防实验性结肠炎和 CAC；植物乳杆菌衍生的吲哚 - 3 - 乳酸（ILA）可改善结直肠癌发生 。不过，部分微生物产物在 CAC 中的作用存在争议。本综述着重探讨肠道微生物群代谢物通过调节炎症和免疫反应在 CAC 发展中的作用，以及相关治疗策略。
肠道微生物代谢物按来源和合成大致分三类：由肠道细菌作用于食物成分产生的，如短链脂肪酸（SCFAs）、部分微生物色氨酸分解代谢物和酚类化合物；由宿主产生并受肠道细菌调节或修饰的，如 5 - 羟色胺（5 - HT）和次级胆汁酸（BAs）；由肠道细菌合成的脱氮代谢物，如多胺。这些代谢物参与维持肠道内稳态，对 CRC 意义重大，它们通过调节炎症和免疫反应影响 CAC 进展，且部分代谢物作用会随浓度或环境条件变化。
肠道细菌产生的代谢物
短链脂肪酸（SCFAs）
SCFAs 是碳链少于 6 个碳原子的有机脂肪酸，常见的有丁酸、丙酸和乙酸，由肠道微生物发酵不溶性膳食纤维、抗性淀粉、未消化蛋白质和少量肽产生。它们在维持肠道屏障、炎症和免疫系统稳态中至关重要，丁酸是上皮细胞约 70% 的主要能量来源，约 90% 在结肠细胞局部代谢。产丁酸的主要细菌包括普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）、纤细梭菌（Clostridium leptum）等 。临床和实验均证实，补充膳食纤维或 SCFAs 有益结肠炎治疗，且结肠 SCFAs 水平与 CRC 发病率降低有关，IBD 患者 SCFAs 浓度较低。
多数研究表明，SCFAs 具有抗炎作用，能维持炎症与肠道免疫平衡，诱导结肠癌细胞系凋亡。在生理浓度下，SCFAs 可抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），HDAC 去除乙酰基会使组蛋白紧密缠绕 DNA，降低基因对转录因子的可及性，从而减少表达，诱导细胞凋亡、抑制增殖。实验显示，增加大鼠丁酸供应可降低结肠肿瘤发生率，丁酸还有助于促进基因稳定性 。
细胞内的丁酸和丙酸可通过多种途径抑制炎症、参与免疫反应，如调节肠道调节性 T 细胞（Tregs）分化、巨噬细胞活性和促炎因子释放 。丁酸和丙酸的抗炎和免疫调节作用依赖于抑制 HDAC，或刺激上皮和免疫细胞中的 G 蛋白偶联受体（GPR）41、GPR43 和 GPR109a（又称羟基羧酸受体 2 或 HCAR2），这些受体可抑制核因子 - κB（NF - κB）激活、上调过氧化物酶体增殖物激活受体 - γ（PPAR - γ）、抑制干扰素 - γ（IFN - γ） 。SCFAs 可抑制巨噬细胞激活和促炎介质如白细胞介素（IL） - 22 和 IL - 1β 分泌，减少肠道炎症，通过负调节 NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3（NLRP3）介导的炎症信号通路限制 CAC 发展 。SCFAs 还能通过 GPR41、GPR43 和抑制 HDAC 促进 CD4+T 细胞和固有淋巴细胞（ILC）产生 IL - 22，IL - 22 在保护肠道免受炎症方面发挥核心作用 。此外，SCFAs 可抑制炎症反应，降低 IL - 6、IL - 17 等促炎因子表达，还能下调结肠环氧合酶 - 2（Cox - 2）表达，浓度依赖性地上调粘蛋白 2（MUC2）表达，保护肠道屏障免受炎症损伤 。不过，目前关于 SCFAs 的人体研究较少，且不同研究中 SCFAs 的作用存在差异，可能与浓度、暴露时间和益生菌干预方案不同有关。
肠道色氨酸代谢物
人体中色氨酸有四条代谢途径，本综述主要关注细菌吲哚途径。约 4 - 6% 的色氨酸在肠道被微生物代谢为吲哚及吲哚化合物，包括吲哚 - 3 - 丙酮酸、吲哚 - 3 - 乙酰胺等 。大肠杆菌（Escherichia coli）、普通变形杆菌（Proteus common）和拟杆菌（Bacteroidetes）等肠道微生物参与色氨酸代谢物的产生。色氨酸代谢和吲哚合成不足会导致肠道微生物群失衡和组成异常，削弱益生菌如乳酸杆菌（Lactobacillus）和胃肠道链球菌（Streptococcus）的抑制作用，甚至促进炎症 。
色氨酸代谢物对肠道屏障有保护作用。在 DSS 诱导的小鼠肠道损伤模型中，膳食色氨酸可激活芳香烃受体（AHR），减轻结肠炎症状和严重程度 。AHR 是一种配体依赖性转录因子，广泛表达于免疫细胞、上皮细胞等，在调节免疫微环境中起重要作用，其活性受损会破坏肠道内稳态、引发癌变 。色氨酸代谢物可与 AHR 结合，调节肠道免疫、改善肠道炎症 。例如，Card9 是 IBD 的易感基因，Card9–/–小鼠因色氨酸代谢受损，无法将色氨酸代谢为 AHR 配体，更易患结肠炎，但接种能代谢色氨酸的乳酸杆菌菌株或用 AHR 激动剂处理后，肠道炎症会减轻 。IBD 患者肠道微生物群中色氨酸代谢物产量也会降低 。
虽然细菌色氨酸代谢物和 AHR 受体对改善结肠炎有作用，但它们在 CAC 中的作用尚不完全清楚。相比之下，色氨酸的犬尿氨酸途径（KP）研究较多，限速酶吲哚胺 2,3 - 双加氧酶 1（IDO1）是癌症免疫治疗药物研发的靶点 。IDO1 在结肠炎症和肿瘤上皮细胞中高表达，IBD 患者中 IDO1 过表达可能促进 CAC 发生 。敲低 IDO1 可增加乳酸杆菌可利用的色氨酸，使其产生更多具有保护作用的吲哚 - 3 - 醛，改善结肠炎 。吲哚 - 3 - 醛是一种关键代谢物，具有多种有益作用 。植物乳杆菌 L168 和 ILA 在改善 DSS 诱导的结肠炎症状、减轻 AOM/DSS 诱导的 CAC 炎症、减少溃疡和增殖方面有积极效果 。增加膳食色氨酸摄入可刺激肠道 AHR 受体、抑制 STAT3 通路，改善 AOM/DSS 诱导的小鼠 CAC 。此外，吲哚衍生物化合物 MA - 35 可通过抑制 NF - κB 介导的肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）通路和 Smad2/3 介导的转化生长因子 β1（TGF - β1）通路发挥抗肿瘤作用 。
酚类化合物
膳食酚类化合物由植物合成，在结肠经微生物转化后被吸收，会经历广泛的肠道微生物群代谢，具有显著的抗炎和抗癌特性 。许多多酚可抑制 NF - κB，部分还能抑制促炎酶环氧合酶，在 IBD 和 CAC 中发挥关键作用 。肠道多酚代谢物也具有抗癌和抗炎活性，能保护肠道屏障完整性 。例如，咖啡酸可减轻 DSS 诱导的大鼠结肠炎，降低 TNF - α、IL - 1β 和 IL - 8 等细胞因子水平 ；二羟基苯基和阿魏酸可有效抑制 IL - 1β 刺激的 CCD 18 - Co 细胞中前列腺素 E2（PGE2）的产生 。在 AOM/DSS 诱导的 CAC 模型中，补充富含多酚的可可可抑制 CAC 肿瘤发生，通过增加 Bax 和 caspase 3 表达、降低 Bcl - xl 表达诱导细胞凋亡 ；在 ApcMin/+小鼠中，山奈酚可调节胆汁酸（BA）信号和肠道微生物群稳态，减轻肿瘤负担、修复受损肠道屏障 。肠道菌群失调可能是癌症进展的初始阶段，多酚可提高益生菌功效、改善肠道菌群代谢、促进肠道内稳态恢复 。例如，在结肠炎小鼠模型中，膳食白藜芦醇可减轻炎症状态、缓解肠道菌群失调 。目前研究表明，多酚对结肠炎和 CAC 发展有抑制作用。
宿主产生并经肠道细菌修饰的代谢物
5 - 羟色胺（5 - HT）及其受体
除犬尿氨酸和吲哚酸途径外，1 - 2% 的色氨酸经血清素途径羟化生成血清素（5 - HT） 。虽然 5 - HT 是一种熟知的脑神经递质，但约 95% 由肠道嗜铬细胞中的限速酶色氨酸羟化酶 1（TPH1）合成和释放 。肠道微生物群是肠道 5 - HT 产生的主要影响因素，SCFAs 参与促进 5 - HT 产生，但具体机制尚未完全明确 。5 - HT 是重要的肠道黏膜信号分子，通过 5 - HT 受体家族影响肠道生理功能，对维持肠道内稳态很重要 。在结肠癌发生中，5 - HT 似乎具有双相功能 。TPH1 缺陷小鼠结肠炎相关结直肠肿瘤发生率降低，而 5 - HT 缺乏会导致长期致癌暴露后肿瘤数量增加 ，5 - HT 信号对肿瘤发展的影响存在争议 。
5 - HT 在肠道中通过激活不同受体表现出促炎和抗炎信号活动 。在 IBD 中，5 - HT 及其受体 5 - HT3 过表达 。研究发现，5 - HT 信号增强会负面影响结肠中 AMPKα/ 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）依赖的自噬，通过产生促炎细胞因子、选择促结肠炎微生物群加重炎症严重程度 。5 - HT 还可通过调节巨噬细胞等炎症细胞浸润和促炎介质产生，以及 5 - HT - NLRP3 正反馈环促进结肠炎发展 。另一方面，5 - HT 可保护肠道免受 DNA 损伤，通过促进 DNA 损伤反应机制、保护结肠隐窝免受 DNA 损伤引发的后续炎症反应，降低疾病风险 。在 CAC 起始阶段，5 - HT/5HT2B 可通过调节经典 TGF - β 信号抑制 CAC 肿瘤发生，保护上皮免受损伤和炎症；但肿瘤形成后，5 - HT 会促进肿瘤增殖、迁移和侵袭，推动 CAC 进展 。近期研究表明，抑制 5 - 羟色胺受体 3（HTR3）可有效阻止小鼠模型中结肠炎相关结直肠肿瘤的形成 。目前证据显示，5 - HT 在 CRC 生物学中的作用复杂，但它更可能是肠道保护的关键因素。
胆汁酸（BAs）
BAs 是胆固醇的主要代谢产物，在肠道脂质吸收、葡萄糖调节和能量稳态中起主要作用 。肝脏产生的 BAs 在结肠被有效重吸收，少量逃脱回肠重吸收的 BAs 经肠道细菌胆盐水解酶（BSH）解偶联成为游离 BAs 。一些细菌如 C. scindens、C. hiranonis 和 C. hylemonae 可将初级 BAs 胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）进行 7α - 羟基化，生成脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）这两种常见的次级 BAs ；熊去氧胆酸（UDCA）经 7β - 脱氢羟化也可生成 LCA 。BSH 存在于多种微生物中，但只有少数含 BAI 基因的肠道厌氧菌能完成次级 BAs 形成所需的关键 7α - 脱氢羟化过程 。IBD 和 CAC 导致的菌群失调会破坏 BA 代谢，产生严重健康后果 。BAs 作为信号分子，参与包括炎症和免疫反应在内的广泛生理过程，还可与 BA 受体相互作用调节细胞和代谢活动，BA 代谢受损与 CAC 发展密切相关 。
以往研究表明，BA 代谢紊乱可促进 CRC，但在 CAC 进展中的作用尚不完全清楚 。在 AOM/DSS 诱导的 CAC 模型中，粪便 BA 排出减少，同时 Clostridium XIV 和乳酸杆菌减少，表明初级 BAs 向次级 BAs 的转化减少 。IBD 患者粪便样本代谢组学特征显示，LCA 和 DCA 减少，初级 BAs 相对过量 ；UC 患者袋储液中瘤胃球菌和含 BSH 的 BAI 基因水平显著低于非炎症性家族性腺瘤性息肉病患者袋储液，次级 BAs 中 DCA 和 LCA 水平也降低 。这些结果表明，CAC 进展可能与次级 BAs 减少有关 。次级 BAs 具有抗炎作用，如 LCA 可下调结肠细胞中 NF - κB 活性 ，DCA 和 LCA 可抑制人结肠腺癌细胞系 Caco - 2 中 IL - 8 的分泌 。然而，也有报道称，LCA 在高生理浓度下可通过激活细胞外信号调节激酶 1/2（ERK1/2）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和抑制 STAT3 活性，刺激人 CRC 细胞中 IL - 8 表达，破坏结肠上皮细胞、诱导活性氧产生，促进炎症和癌症发生 。
BAs 可作用于多种受体，包括核受体法尼醇 X 受体（FXR）和跨膜受体 5（TGR5） 。FXR 和 TGR5 在回肠和结肠共表达，在调节肠道屏障完整性和免疫反应中起关键作用 。Fxr–/–和 Tgr5–/–小鼠在 DSS 诱导的肠道损伤模型中易出现过度炎症反应和免疫功能障碍 ，TGR5 缺陷的免疫细胞会使 LCA 对 DSS 诱导结肠炎的保护作用丧失 。在 AOM/DSS 模型中，Clostridium XIV 和乳酸杆菌减少，FXR 及相关转运体表达降低，导致次级 BAs 减少、BA 积累 。次级 BAs 调节 FXR 激活，次级 BAs 减少和 FXR 拮抗剂结合 BAs 水平增加可能导致 FXR 表达降低 。FXR 激活有助于降低 DSS 诱导的体内肠道通透性、减少炎症浸润 ，且 FXR mRNA 表达与 CRC 进展呈负相关，FXR 缺乏会增加 ApcMin/+小鼠和异种移植肿瘤模型的肿瘤负担 。TGR5 在肠道具有抗炎特性，DCA 和 LCA 可通过激活 TGR5 抑制 NLRP3 激活 。巨噬细胞是胃肠道细胞因子产生的主要调节者，部分通过次级 BA 与 TGR5 受体结合被激活 。在肠道中，TGR5 可使肠道巨噬细胞从 M1 表型转变为 M2 表型，减少肠道和循环中的单核细胞和巨噬细胞，保护小鼠免受结肠炎侵害 。此外，CAC 肿瘤组织中 TGR5 水平较高 。因此，靶向 BA 受体 FXR 和 TGR5 可能是对抗 CAC 的有效策略。
肠道细菌合成的脱氮代谢物
多胺
多胺主要以腐胺、亚精胺（SPD）和尸胺形式存在于体内 。腐胺可通过精胺合酶转化为精胺，通过亚精胺合酶转化为亚精胺，精胺氧化酶（SMOX）可将精胺转化为亚精胺 。肠道微生物可利用组成型或诱导型氨基酸脱氢酶产生多胺，部分微生物还可利用 L - 天冬氨酸 β - 半醛作为氨丙基供体合成亚精胺 ，亚精胺合酶可从腐胺合成亚精胺，这一替代生物合成途径在人体肠道微生物群中占主导地位 。精氨酸脱羧也是人体肠道微生物群中多数物种合成二胺的主要途径，精氨酸脱亚胺酶途径常见于肠内共生细菌如肠球菌（Enterococcus）、链球菌（Streptococcus）、梭菌（Clostridium）和乳酸杆菌（Lactobacillus）中 ，但部分物种因缺乏必要的多胺生物合成酶无法产生腐胺，需通过多种细菌产生的酶和细胞外中间体的集体生物合成途径从其他细菌获取 。
多胺代谢途径紊乱可能与 CAC 发展有关 。在 ApcMin/+小鼠 CRC 模型中，肿瘤发展过程中多胺水平升高 ；结直肠癌生物膜形成导致多胺代谢物增加，提示细菌或宿主产生的多胺可能促进肿瘤生长 。对 CRC 患者粪便组织学分析发现，氨基酸和多胺，尤其是尸胺和腐胺增加 ，但多胺在 CRC 发生发展中的作用尚未明确 。鸟氨酸脱羧酶（ODC）是腐胺形成的限速酶，在调节细胞内多胺代谢中起重要核心作用，与多种恶性肿瘤相关 。研究发现，IBD 活动期结肠炎、发育异常和 CAC 组织中人类巨噬细胞 ODC 表达增加 ；在 OdcΔmye小鼠的 AOM/DSS 模型中，肿瘤数量、负担和高度发育异常减少 。ODC 缺陷的巨噬细胞会增加组蛋白 3 赖氨酸 4（H3K4）单甲基化
