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本文聚焦脂滴（LDs）与年龄相关代谢性疾病（ARMDs）。阐述 LDs 结构、功能及相关蛋白，分析其在 ARMDs 如阿尔茨海默病（AD）等疾病中的作用机制，探讨运动、饮食及药物干预策略，为治疗 ARMDs 提供新靶点。
引言
随着全球人口老龄化加剧，年龄相关疾病已成为重大公共卫生问题。世界卫生组织（WHO）预测，到 2050 年，60 岁及以上人口将翻倍，80 岁及以上人口在 2020 - 2050 年间将增至三倍。衰老过程中，细胞功能衰退、代谢失衡、应激反应减弱，使得癌症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、代谢性心肌病、阿尔茨海默病（AD）等疾病的患病风险显著增加，严重影响老年人生活质量和寿命。
脂滴（LDs）作为细胞内储存脂肪的重要细胞器，在能量供应和脂质存储方面发挥关键作用，其在细胞代谢和衰老过程中的角色备受关注，有望成为预防和治疗年龄相关代谢性疾病（ARMDs）的新靶点。LDs 主要由中性脂质核心和磷脂单分子层膜组成，膜上覆盖多种蛋白，在脂质代谢、能量平衡和信号转导中意义重大。同时，LDs 与内质网（ER）、线粒体、溶酶体等细胞器相互作用，维持脂质稳态。与 LDs 相关的蛋白，如脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）、围脂滴蛋白家族（Plins）、脂肪储存诱导跨膜家族（FITs）和 Seipin 等，对 LDs 的生成、分解和运输起调节作用，在脂质代谢和代谢性疾病中至关重要。在疾病早期，LDs 可能具有保护作用，但在疾病进展后期，其过度积累会加重病情。
目前，针对 ARMDs 中调节 LDs 的靶向药物尚未问世。运动和饮食干预虽对 ARMDs 的防治有一定作用，如抑制 LDs 积累、改善 NAFLD 等，但在癌症预后方面作用有限。因此，深入探究脂质代谢在改善 ARMDs 中的作用机制，对后续治疗意义重大。本文将系统阐述 LDs 与 AD、肌肉减少症、NAFLD、代谢性心肌病和癌症等 ARMDs 的关系，总结运动、饮食、药物及靶向 LDs 疗法对这些疾病的影响，为治疗提供新方向。
LDs 是什么？
LDs 的核心主要由三酰甘油（TGs）和胆固醇酯（CEs）构成。其中，TGs 作为主要的能量储存分子，水解后可释放游离脂肪酸（FFAs），用于 β - 氧化供能；CEs 则在调节膜流动性和类固醇激素合成中发挥关键作用。与其他具有双层膜结构的细胞器不同，LDs 的膜为磷脂单分子层，主要成分是磷脂酰胆碱（PC）。
LDs 细胞器动态：探索细胞间相互作用
LDs 是细胞内重要的细胞器，不仅参与脂质代谢和能量平衡，还与内质网（ER）、线粒体、溶酶体等细胞器相互作用，促进脂质、代谢物和离子的交换，在细胞器的分裂、运输和遗传中也有一定作用。研究发现，LDs 与 ER 关系尤为密切。
与 LDs 相关的蛋白
与 LDs 相关的蛋白分布于其表面，可调节脂质代谢，包括结构蛋白、脂质转运蛋白和脂质代谢酶等。LDs 的生成和功能涉及多种蛋白，大致可分为两类：一类是与 LDs 和 ER 之间膜稳定相关的蛋白；另一类是直接从细胞膜招募到 LDs 表面的蛋白。研究表明，与 LDs 相互作用的蛋白在脂质代谢和代谢性疾病中起着关键作用。
LDs：衰老相关代谢性疾病的焦点
衰老常伴随多种全身性疾病，如 AD、代谢性心肌病、NAFLD 和癌症等。研究发现，LDs 积累主要在代谢功能障碍和衰老两方面造成不良影响。在衰老过程中，LDs 具有双重作用：初期，它能减轻脂质过氧化和蛋白质聚集带来的毒性；但后期，过度积累的 LDs 会扰乱脂质代谢，损害细胞和组织功能，加速衰老进程。
衰老过程中 LDs 积累的因果关系
LDs 积累与衰老之间存在复杂的双向因果关系。一方面，衰老会促使 LDs 积累，例如研究发现，与儿童时期相比，成年后人类胰腺 β 细胞中 LDs 含量显著增加，这表明 LDs 的积累具有年龄依赖性；另一方面，LDs 积累又会反过来加速衰老，形成恶性循环。
运动
运动作为一种非药物治疗手段，在 ARMDs 的管理中至关重要。有氧运动可减小 NAFLD 小鼠肝脏和线粒体上结合的 LDs 大小和数量，减轻 LDs 与线粒体的相互作用，缓解 NAFLD。此外，运动还能通过富集 Mfn - 2 促进肝脏 PDM 中的脂肪酸氧化（FAO），改变 LDs 与线粒体之间的通讯。其中，Plin2 蛋白在运动诱导的相关变化中起关键作用。
结论与展望
LDs 是负责细胞内能量储存和释放的动态细胞器，它与内质网、线粒体、溶酶体等多种细胞结构相互作用，调节脂质代谢，防止脂质过度积累。此外，与 LDs 相关的蛋白（FITs、Plins、Seipin、ATGL）参与了这些疾病的进展，这表明通过组织特异性调节脂蛋白水平，有望成为治疗 ARMDs 的新策略，为未来相关研究和治疗开辟了新方向。
