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胶质母细胞瘤（GBM）预后差与免疫抑制微环境有关。研究人员探究顺铂（CDDP）对肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的免疫激活作用。结果显示，CDDP 联合替莫唑胺（TMZ）抑制肿瘤生长，促进 TAMs 向 M1 样极化。该研究为 GBM 治疗提供新方向。
在肿瘤治疗的战场上，胶质母细胞瘤（Glioblastoma Multiforme，GBM）可谓是一颗 “难啃的硬骨头”。它是最具侵袭性的原发性脑肿瘤，即便遵循标准的 Stupp 方案进行治疗，患者的中位生存期仍小于 2 年，主要原因就在于其极高的复发率。目前，放疗联合替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）化疗是 GBM 的标准治疗方案，同时，将标准疗法与靶向抑制剂或抗体相结合的策略也在多项实验和临床试验中展开探索。然而，GBM 高度异质性的特点使得现有的治疗方案仅能让一小部分患者获益。
另外，肿瘤的免疫抑制微环境（Tumor Microenvironment，TME）在治疗抵抗中扮演着关键角色，这让研究人员意识到，改变肿瘤内部的免疫抑制微环境或许是提高 GBM 治疗效果的关键。顺铂（Cisplatin，CDDP）作为一种高效的抗癌药物，虽然在多种肿瘤治疗中展现出细胞毒性，但由于耐药性和显著的副作用，它单独使用时存在局限性。不过，CDDP 与 TMZ 联合治疗 GBM 的方案逐渐进入人们的视野，已有临床试验显示出该联合疗法相比 TMZ 单药治疗更好的临床效果。而且，CDDP 能诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡，进而激活免疫反应，但它对肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages，TAMs）的调节作用尚不明确。
为了攻克这些难题，来自未知研究机构的研究人员开展了一项研究。他们聚焦于 CDDP 联合 TMZ 的抗肿瘤效果，以及 CDDP 在 GBM 免疫抑制 TME 中免疫激活的分子机制，同时分析了乳酸化修饰对巨噬细胞免疫检查点 CD47 和免疫抑制性 M2 样极化分子 IL-6 的调节作用，期望通过激活对化疗耐药的胶质瘤干细胞（Glioma Stem Cells，GSCs）的抗肿瘤免疫，来增强传统 TMZ 化疗的效果。最终，该研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》上。
在这项研究中，研究人员用到了多个关键技术方法。首先是细胞培养技术，他们培养了从 GBM 患者中分离出的 GSC 细胞系 51A 和 66A，以及人单核细胞白血病细胞 THP-1 和人小胶质细胞 HMC3。其次，构建了 GBM 小鼠模型，通过给植入 51A 细胞的小鼠模型使用 CDDP 联合 TMZ 治疗，来观察联合治疗的效果。另外，还运用了相关的分子生物学技术来检测基因表达和蛋白水平的变化。
下面来看具体的研究结果。
- CDDP 增强 TMZ 疗效并抑制 TAMs 的 M2 样极化：通过构建小鼠模型并进行生存分析，研究发现 CDDP 与 TMZ 联合治疗显著延长了 GBM 小鼠的生存时间，比单独使用 TMZ 效果更好。这表明 CDDP 能够增强 TMZ 的抗肿瘤效果。进一步研究发现，这种增强作用可能与 TME 中髓系细胞的浸润有关。这一结果初步揭示了 CDDP 联合 TMZ 治疗 GBM 的优势，为后续深入研究奠定了基础。
- CDDP 调节相关信号通路促进 TAMs 向 M1 样极化：研究人员发现，CDDP 处理能够下调胶质瘤干细胞中 CD47 的表达，同时降低 TAMs 中 SIRPα 和 IL-6 的表达。这一系列变化促进了 TAMs 向 M1 样极化，使得肿瘤微环境朝着免疫激活的方向转变。这一发现揭示了 CDDP 调节 TAMs 极化的分子机制，解释了 CDDP 如何重塑免疫肿瘤微环境。
- CDDP 通过调节乳酸代谢影响相关基因表达：机制研究表明，CDDP 通过下调 LDHA 的表达，减少了 GSCs 中乳酸的产生。低水平的乳酸降低了 CD47 和 IL-6 启动子上的组蛋白 H3K18 乳酸化修饰，从而抑制了这些基因的转录。这一发现深入揭示了 CDDP 调节相关基因表达的分子机制，从代谢层面解释了 CDDP 对免疫肿瘤微环境的重塑作用。
在研究结论和讨论部分，该研究明确了 CDDP 能够抑制 CD47-SIRPα/IL-6 信号活性，抑制 TAMs 的 M2 样极化，从而重构 GBM 的 TME，促进免疫激活。同时，CDDP 通过下调 GSCs 中 LDHA 的表达，减少乳酸产生，进而降低 CD47 和 IL-6 的表达。这一研究成果意义重大，它揭示了 CDDP 重塑免疫肿瘤微环境的新机制，为 GBM 的治疗提供了新的理论依据。提示将 TMZ 与 CDDP 联合化疗可能成为 GBM 治疗的新选择，为改善 GBM 患者的预后带来了新的希望。不过，目前的研究还存在一定的局限性，未来还需要更多的研究来进一步验证和完善这一联合治疗方案，探索其在临床实践中的最佳应用方式。
