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这篇综述聚焦于伊拉米肽（Elamipretide），它是一种靶向线粒体的新型肽。文章详细阐述了其与心磷脂（CL）的相互作用，对线粒体膜电位、蛋白组装等的影响，在多种疾病模型中的治疗效果，以及相关临床试验进展，为线粒体疾病治疗研究提供了重要参考。
1. 伊拉米肽的历史发展
线粒体是细胞内的重要细胞器，由内膜和外膜组成，内膜形成的嵴是线粒体电子传递系统（ETS）和氧化磷酸化系统产生三磷酸腺苷（ATP）的场所。线粒体结构和功能的变化与衰老以及多种慢性疾病相关，然而，针对线粒体异常的治疗颇具挑战。
伊拉米肽（曾用名 SS - 31、MTP - 131 或 Bendavia）是在开发新型阿片受体激动剂肽时偶然发现的小分子。它与其他具有交替阳离子 - 芳香基序的小肽类似，可穿透细胞并定位于线粒体内膜（IMM），且几乎没有阿片受体结合特性。
在发现后的二十年里，伊拉米肽在多种疾病模型中的应用不断拓展，人们对其作用机制的理解也逐步加深。大量研究表明，伊拉米肽能定位于线粒体内膜，该部位存在的心磷脂（CL）在膜和蛋白质的结构与功能中起关键作用。伊拉米肽对线粒体的保护作用在临床前模型中得到充分验证，可改善线粒体的结构和功能。
2. 伊拉米肽 - 心磷脂相互作用
过去认为伊拉米肽的线粒体保护作用主要源于减少活性氧（ROS）生成和减轻氧化应激，但后续研究发现，它并非通过 “清除” ROS 发挥作用，而是在 ROS 生成的上游改善线粒体功能，同时维持线粒体内膜电位。
近年来研究发现，伊拉米肽通过与心磷脂相互作用靶向线粒体内膜。心磷脂是一种阴离子磷脂，在线粒体生物能量学中发挥着关键作用，包括能量代谢、细胞凋亡、信号传导、膜稳定性和动力学以及裂变 / 融合动力学等。
核磁共振（NMR）研究显示，伊拉米肽与线粒体内膜、模拟内膜的脂质囊泡和分离的线粒体结合，且这种结合依赖于心磷脂的存在。其与心磷脂的结合受 CL 酰基链影响，并且会调节含心磷脂的线粒体膜表面电荷。研究发现，伊拉米肽与膜的相互作用存在 “肽接近” 和 “肽嵌入” 两种状态，通过非特异性添加正离子电荷和特异性化学相互作用，降低富含心磷脂的双层膜的负电荷密度。
伊拉米肽与心磷脂结合会影响蛋白质与线粒体内膜的相互作用，例如减少细胞色素 c（CytC）对 CL 酰基链的氧化修饰。同时，这种结合还改变了膜的物理性质，如增加心磷脂的自缔合、降低脂质的侧向扩散率、增强侧向堆积且不破坏层状双层结构，这些变化可能促进线粒体功能提升。
基于研究结果，Mitchell 等人提出了三种模型来解释伊拉米肽下调阴离子线粒体膜表面电位的治疗机制：一是改变二价阳离子（如 Ca2 +）的分布，影响双层膜性质；二是减少碱性蛋白质（如 CytC）与富含心磷脂膜的毒性相互作用，避免脂质过氧化；三是通过促进脂质堆积和局部曲率改变含心磷脂双层膜的物理性质。
3. 伊拉米肽 - 线粒体内膜蛋白相互作用的新见解
化学交联质谱技术可用于鉴定活细胞和分离的功能细胞器中的蛋白质相互作用。研究发现，与生物素标记的伊拉米肽（b - ELAM）孵育的线粒体中有 12 种交联蛋白，这些蛋白都直接与心磷脂相互作用，主要分为参与 ATP 生成和 2 - 氧代戊二酸代谢两类，这与伊拉米肽改善线粒体生物能量学的能力相符。
伊拉米肽与细胞色素 c 氧化酶（CIV）亚基 NDUA4 相互作用，可能对 CIV 整合到超复合物中起重要作用，b - ELAM 处理可增加老年小鼠心脏线粒体的最大解偶联和 CIV 呼吸，减少 H2O2生成。
伊拉米肽还直接与腺苷二磷酸（ADP）/ATP 转位酶（ANT）1 相互作用，通过两个赖氨酸残基与 ANT1 的基质面交联。这种相互作用与增加 ADP 敏感性、ANT1 对 ADP 的转运以及减少 ANT1 衍生的质子泄漏相关，有助于稳定线粒体膜电位，恢复线粒体功能。
伊拉米肽可改善体内 ATP 生成和线粒体对细胞应激的抵抗能力，在健康老年人的随机安慰剂对照试验中，单剂量伊拉米肽可增加骨骼肌线粒体的能量容量。
3.1. 电子传递系统超复合物相互作用
伊拉米肽除了与 ANT1 直接结合外，还能改善 ETS 超复合物的活性。在正常线粒体中，呼吸复合物 I - IV 组装成超复合物，与脂肪酸氧化酶相互作用。而在线粒体疾病（如 Barth 综合征）中，这些超复合物不稳定且数量减少。伊拉米肽的结合促进呼吸超复合物的组装，增强电子传递，改善线粒体功能、重塑线粒体并促进组织再生。它还能稳定 ATP 合成体，包括 ANT、ATP 合酶、肌酸激酶和无机磷酸载体。
在大鼠心脏缺血 - 再灌注模型中，伊拉米肽可改善超复合物耦合，减轻嵴网络的碎片化，增强线粒体的结构和功能。在 Barth 综合征（BTHS）的TAFAZZIN基因敲低小鼠模型中，伊拉米肽可提高线粒体呼吸能力，促进超复合物的组织。在人类心力衰竭的离体研究中，伊拉米肽可改善超复合物相关酶复合物 I、III 和 IV 的耦合以及氧通量。长期使用伊拉米肽还可使心力衰竭患者的心磷脂合成和重塑恢复正常，调节融合和裂变蛋白的失调。
3.2. 与 prohibitin 的相互作用
在老年小鼠中，伊拉米肽与 prohibitin 2 相互作用，通过抑制 cGAS - STING 途径和 M1 小胶质细胞极化，改善线粒体周转和神经损伤。敲低 prohibitin 2 会消除伊拉米肽的保护作用。
4. 靶向心磷脂富集区域在治疗线粒体功能障碍疾病中的作用
伊拉米肽对线粒体结构、动力学和功能的影响，使其在多种线粒体功能障碍的临床前模型中发挥积极作用。但由于其选择性结合心磷脂的特性，仅对存在心磷脂异常的线粒体疾病有效。
4.1. 心脏功能障碍模型
心肌病和心力衰竭的特征包括 ETS 超复合物形成不稳定、线粒体动力学和超微结构改变、ATP 合成减少、ROS 生成过多以及脂肪酸氧化酶解离等。在扩张型心肌病伴共济失调综合征（DCMA）患者的成纤维细胞中，伊拉米肽可逆转线粒体碎片化和过量 ROS 生成，增加线粒体嵴重塑蛋白视神经萎缩 1（Opa1）的长形式水平，维持线粒体膜超微结构。
在老年左心室舒张功能障碍小鼠模型中，伊拉米肽治疗 8 周可使左心室舒张功能正常化，提高运动耐力，减少心脏肥大，使线粒体质子泄漏和 ROS 形成恢复正常。在老年收缩功能障碍小鼠模型中，伊拉米肽可恢复年龄相关的左心室功能下降。
在猪的高胆固醇血症肾血管性高血压模型中，伊拉米肽可改善左心室舒张功能，减轻心脏肥大，且不影响血压和收缩功能。在犬的心力衰竭模型中，长期使用伊拉米肽可改善左心室收缩和线粒体功能，降低 N 末端脑钠肽前体（NT - proBNP）和促炎细胞因子水平。
在慢性心脏压力过载模型中，伊拉米肽可防止压力过载诱导的坏死和凋亡，预防动物过早死亡。在肥厚型心肌病（HCM）中，伊拉米肽可预防 ROS 诱导的心室传导减慢，进而预防心律失常。
4.2. 骨骼肌功能障碍模型
在评估年龄相关骨骼肌线粒体功能下降的临床前模型中，伊拉米肽可改善骨骼肌功能，包括提高能量代谢、增强疲劳抵抗和增加运动耐力。在老年人体中，单剂量伊拉米肽可提高骨骼肌的 ATPmax，增加肌肉疲劳抵抗。在慢性心力衰竭犬模型中，长期伊拉米肽治疗可恢复骨骼肌纤维类型组成，改善运动耐力。体外实验表明，伊拉米肽可剂量依赖性地改善或使骨骼肌线粒体功能指标恢复正常。
4.3. 年龄相关性黄斑变性模型
线粒体功能下降与年龄相关性黄斑变性（AMD）中视网膜色素上皮（RPE）细胞的变化有关。在小鼠视觉衰老模型中，伊拉米肽对 RPE 具有保护作用，改善视觉功能。在 AMD 患者的 RPE 细胞培养中，伊拉米肽可提高细胞活力和线粒体功能。在年龄相关性视觉障碍小鼠中，伊拉米肽可缓解视觉下降，使视力和对比敏感度在两个月内恢复正常。
5. 伊拉米肽的临床进展
伊拉米肽对线粒体结构、动力学和功能的积极影响，为其在多种线粒体相关疾病的临床试验中带来了潜在疗效，但总体临床结果喜忧参半，反映了评估线粒体靶向疗法的困难。
5.1. Barth 综合征的临床经验
在一项针对 12 例 Barth 综合征患者的 2/3 期随机双盲交叉临床试验（TAZPOWER）中，12 周的伊拉米肽治疗未达到 6 分钟步行试验（6MWT）和 Barth 综合征症状评估（BTHS - SA）量表改善的主要终点。然而，在开放标签阶段，伊拉米肽在 6MWT、BTHS - SA 以及一些次要终点（如膝关节伸肌力量、患者对症状的总体印象和一些心脏参数）上有显著改善。对完成至少 72 周开放标签阶段的 8 例患者与未治疗的自然病史对照患者的比较分析表明，长期使用伊拉米肽可减轻心脏功能的自然下降，改善功能能力。
5.2. 年龄相关性黄斑变性的临床试验
在一项针对年龄≥55 岁、患有非中心地理萎缩（GA）的 AMD 患者的 2 期随机安慰剂对照双盲试验（ReCLAIM - 2）中，伊拉米肽治疗未达到主要终点（低亮度最佳矫正视力 [LL - BCVA] 的平均变化和 GA 面积平方根转换后的平均变化），但可使黄斑总椭圆体区（EZ）衰减的平均进展降低 43%，部分 EZ 衰减的平均进展降低 47%。事后分析显示，伊拉米肽在减少部分 EZ 衰减和总 EZ 衰减的进展方面效果显著，且更多患者在 LL - BCVA 上有≥2 行的提升，LL - BCVA 的变化与黄斑总 EZ 衰减的变化相关。
5.3. 原发性线粒体肌病的临床试验
MMPOWER - 3 是一项针对 218 例原发性线粒体肌病患者的随机、双盲、安慰剂对照试验。原发性线粒体肌病是一组主要影响骨骼肌的遗传性疾病。伊拉米肽总体耐受性良好，最常见的不良反应是轻度至中度注射部位反应。在意向性分析人群中，伊拉米肽未达到主要终点（6MWT 和原发性线粒体肌病症状评估 [PMMSA] 总疲劳评分的变化），但基因亚组分析显示，携带核 DNA 突变（而非线粒体 DNA 突变）的患者在接受伊拉米肽治疗后，6MWT 较安慰剂组有显著改善，这凸显了评估线粒体靶向疗法时考虑基因亚型的重要性。
6. 讨论
线粒体在细胞代谢、能量生产、生长分化、信号传导和细胞凋亡中发挥着关键作用，线粒体疾病具有临床异质性，可影响多个器官和组织，传统的单一蛋白靶向治疗策略难以有效恢复线粒体功能。
伊拉米肽定位于线粒体内膜并与心磷脂结合，改善 ETS 复合物组装成呼吸超复合物，提高呼吸效率，改善生物能量学，减少 ROS 生成，改善线粒体形态。它还与线粒体内膜相关蛋白相互作用，调节线粒体膜表面静电性质，从多个层面改善线粒体功能。
临床前模型显示伊拉米肽在多种疾病中具有积极作用，临床试验也在一定程度上支持其在治疗线粒体相关疾病方面的疗效，但结果存在差异，可能与难以确定合适的终点、患者群体小以及治疗时间不足等因素有关。线粒体靶向药物在治疗线粒体疾病方面前景广阔，进一步研究线粒体疾病的生理基础和线粒体靶向药物的分子细胞效应，有助于开发更有效的治疗药物，满足临床需求。
