靶向STING依赖性炎症的吲哚衍生物抑制剂开发及其在急性肾损伤治疗中的应用

为解决STING异常激活引发的炎症损伤和自身免疫性疾病，研究人员基于共价抑制剂H151和C178的结构设计合成了一系列新型吲哚衍生物。其中化合物4dc表现出卓越的STING抑制活性（IC50为0.14?μM），并在顺铂诱导的急性肾损伤小鼠模型中显著缓解症状。该研究为开发抗炎药物提供了新化学骨架，具有重要临床转化潜力。

　　

研究背景与意义
在宿主抵御病原体入侵的免疫防御中，cGAS-STING通路扮演着核心角色。当细胞质中的双链DNA被环鸟苷酸腺苷酸合成酶(cGAS)识别后，会催化生成第二信使cGAMP，进而激活干扰素基因刺激蛋白(STING)，触发TBK1-IRF3信号级联反应，最终诱导I型干扰素(IFN)和炎症因子的产生。然而，STING1基因突变或内源性DNA代谢异常导致的STING持续激活，可能引发系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。尽管已有Astin C、C178等STING抑制剂报道，但存在毒性高、活性不足等问题，尚无药物进入临床。

研究设计与技术方法
河南师范大学的研究团队以共价抑制剂H151和C178为先导化合物，通过三乙胺催化的DPPA反应制备吲哚羰基叠氮化物(2a-d)，经Curtius重排获得关键异氰酸酯中间体(3a-d)，最终与醇/胺类化合物偶联得到目标产物(4系列)。采用RAW-Lucia^TM ISG和THP1-Dual^TM细胞模型评价抑制活性，并通过顺铂诱导的急性肾损伤小鼠模型验证体内疗效。核磁共振(600/400?MHz ¹H/¹³C NMR)和高分辨质谱用于结构确证。

研究结果

1. 化学合成
   通过系统结构优化获得4da-df系列化合物，其中4dc在两种细胞模型中均展现纳摩尔级抑制活性（RAW-Lucia^TM IC₅₀=0.14?μM；THP1-Dual^TM IC₅₀=0.39?μM），效力超越先导化合物H151。

2. 结构活性关系
   分析表明：吲哚环3位取代基对活性至关重要，苯氧基甲基修饰(4dc)可显著增强与STING蛋白Cys89/91的结合；而5位甲氧基则通过疏水相互作用提升抑制效率。

3. 体内药效
   在顺铂诱导的急性肾损伤模型中，4dc能有效减轻肾组织炎症浸润和纤维化，证实其通过阻断STING-TBK1-IRF3通路抑制IFN-β等促炎因子释放。

结论与展望
该研究首次报道了具有吲哚骨架的新型共价STING抑制剂4dc，其通过靶向STING半胱氨酸残基(Cys89/91)干扰蛋白棕榈酰化修饰，比现有抑制剂具有更优的活性和安全性。发表在《Bioorganic》的这项工作不仅为STING相关自身免疫疾病提供了潜在治疗药物，更为开发靶向先天免疫信号通路的小分子药物开辟了新思路。未来研究将聚焦于4dc的临床前药代动力学特性及适应症拓展。