胰液蛋白：精准分层胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）恶性风险的新希望

为解决现有指南鉴别胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）良恶性特异性低的问题，研究人员对 91 例 IPMN 患者的胰腺囊肿液进行蛋白质组分析。结果发现 5 种潜在生物标志物，组合模型 AUC 达 0.94。这有望提高术前风险分层准确性，改善患者预后。

　　

研究背景

在癌症的世界里，胰腺癌堪称 “恶魔”。胰腺导管腺癌（PDAC）作为癌症相关死亡的 “第三大杀手”，其发病率在美国逐年攀升。对于 PDAC 患者来说，手术本是唯一可能治愈的方法，但由于发现时大多已处于晚期，超过 80% 的患者无法进行手术，5 年相对生存率仅 12.8% 。不过，要是能在肿瘤局限或区域阶段发现，生存率会大幅提高，这无疑凸显了早期检测的重要性。

胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）作为胰腺癌的 “前身”，近年来随着医学影像技术普及，在无症状患者中的偶然发现率越来越高。国际共识指南建议，对高恶性风险的 IPMN 进行手术切除，低风险的则进行密切监测。然而，目前基于影像学特征的指南虽然敏感度高（＞90%），但特异性却低得可怜（25 - 30%），这就导致许多本是良性的 IPMN 被误切，而部分恶性的却未及时切除。与此同时，现有的血液生物标志物，如血清糖类抗原 19 - 9（CA19 - 9）和癌胚抗原（CEA），在鉴别 IPMN 组织学分级时表现不佳，囊肿液中的 CEA 和 CA19 - 9 价值也有限，基因改变相关研究也未能有效预测 IPMN 的发育异常等级。因此，寻找能精准分层 IPMN 恶性风险的生物标志物迫在眉睫。

研究开展与意义

为了攻克这一难题，印第安纳大学胰腺囊肿和癌症早期检测中心的研究人员开展了深入研究。他们对 91 例 IPMN 患者（73 例低级别、18 例高级别 / 浸润性）的胰腺囊肿液进行了全球蛋白质组定量分析。这项研究意义重大，如果研究成果能得到进一步验证，将有望提高术前检测高风险 IPMN 的准确性，从而改善患者的预后，为胰腺癌的早期防治带来新的曙光。该研究成果发表在《Cancer Letters》杂志上。

研究方法

研究人员收集了 1992 - 2019 年在印第安纳大学胰腺囊肿和癌症早期检测中心接受手术的患者样本，包括 73 例低级别 IPMN 和 18 例高级别 / 浸润性 IPMN 患者的胰腺囊肿液和术前血液 / 血清样本，并存储于 - 80°C。采用液相色谱 - 串联质谱（LC - MS/MS）技术进行全球蛋白质组定量分析，通过 Wilcoxon 秩和检验分析两组间的差异表达蛋白（DEPs） 。此外，还结合 TCGA 和 GTEx 数据库进行联合分析。

研究结果

1. 患者基本特征：低级别 IPMN 和高级别 / 浸润性 IPMN 患者在年龄、性别、种族和病理导管受累方面无显著差异，但高级别 / 浸润性 IPMN 患者血清和胰腺囊肿液中的 CA19 - 9 水平显著升高。

2. 差异表达蛋白分析：对比低级别和高级别 / 浸润性 IPMN，发现 152 种上调和 74 种下调的 DEPs。这些 DEPs 的上游调节因子包括 let - 7、miR - 122、IL15 和 FLT1 等。

3. 生物标志物筛选：确定了 5 种具有最大 LASSO 系数且 AUC 均＞0.75 的鉴别生物标志物，分别为 FAHD2A、TCEAL3、TWF1、MMUT 和 NTPCR 。这 5 种蛋白的组合模型经自展校正后的 AUC 达到 0.94。

4. TWF1 的深入研究：通过 TCGA 和 GTEx 数据库联合分析发现，TWF1 在胰腺癌中过表达，且与预后不良相关。

研究结论与讨论

本研究表明，FAHD2A、TCEAL3、TWF1、MMUT 和 NTPCR 是高级别 / 浸润性 IPMN 潜在的有前景的生物标志物，尤其是 TWF1，其在胰腺癌组织中的过表达与患者生存率降低相关。研究人员还确定了 let - 7、miR - 122、IL15 和 FLT1 等作为上游调节因子，解释了这些预测生物标志物的生物学合理性。不过，这些生物标志物还需要在更多患者群体中进行验证。一旦得到验证，它们将极大地提升术前检测高风险 IPMN 的准确性，帮助医生为患者制定更合理的治疗方案，改善患者的预后，在胰腺癌早期防治领域发挥重要作用，为攻克胰腺癌这一难题带来新的希望 。