综述：CAF介导的肿瘤血管化的机制研究与靶向治疗策略

（编辑推荐）本综述系统阐述了癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌VEGF、FGF等因子重塑肿瘤微环境（TME），驱动血管生成的作用机制，并探讨靶向CAFs的临床治疗策略（如CAFs消融、亚型重编程），为抗肿瘤血管治疗提供新思路。

　　

生理性血管生成
血管生成是胚胎发育和组织修复的关键过程，包括出芽式、套叠式两种主要形式。在肿瘤中，这一过程被异常激活，形成杂乱无章的血管网络，其特征包括过度分支、盲端增多和通透性增加。

CAFs的起源与异质性
癌症相关成纤维细胞（CAFs）具有高度异质性，可来源于脂肪细胞、周细胞、内皮细胞（ECs）甚至肿瘤细胞。单细胞测序技术揭示了其亚型多样性，包括促血管的血管CAFs（vCAFs）、促纤维化的肌成纤维CAFs（myCAFs）以及具有免疫调节功能的炎性CAFs（iCAFs）。值得注意的是，不同CAFs亚型在肿瘤中的空间分布存在显著差异，例如vCAFs多富集于肿瘤边缘的血管密集区。

CAFs驱动血管生成的分子机制
CAFs通过多维度机制促进血管生成：

1. 分泌促血管因子：直接释放VEGF-A、FGF-2、血小板衍生生长因子（PDGF）等经典促血管因子，其中VEGF-A可激活内皮细胞上的VEGFR-2，诱导PI3K/Akt通路磷酸化。
2. 外泌体信号传递：CAFs来源的外泌体携带miR-21-5p等非编码RNA，通过抑制PTEN促进内皮细胞迁移。
3. ECM重塑：分泌基质金属蛋白酶（MMPs）降解基底膜，为新生血管提供物理空间，同时释放储存于ECM中的生长因子。
4. 内皮转分化诱导：通过TGF-β/Smad通路促使肿瘤细胞获得内皮样表型，形成镶嵌血管。

靶向CAFs的治疗策略
当前临床探索主要聚焦三大方向：

1. 直接清除策略：如使用FAP靶向的CAR-T细胞清除FAP⁺ CAFs，但可能引发组织纤维化副作用。
2. 功能调控：二甲双胍可通过AMPK/mTOR通路将促肿瘤CAFs重编程为静息状态。
3. 信号阻断：针对IL-6/JAK2/STAT3通路的小分子抑制剂可显著抑制vCAFs的促血管功能。

展望与挑战
尽管CAFs靶向治疗在PDX模型中显示显著效果，其临床转化仍面临挑战：CAFs亚型标志物缺乏统一标准，且不同肿瘤类型间存在显著异质性。未来需结合空间转录组学和活体成像技术，精确解析CAFs亚型的时空动态变化，为个性化治疗提供依据。