第一个合成的“迷你朊病毒”展示了蛋白质错误折叠是如何增殖的

朊病毒将其异常折叠的形状传播到其他蛋白质上。研究人员设计了一种合成的tau蛋白片段，它表现出类似朊病毒的行为。错误折叠的tau蛋白是许多神经退行性疾病的标志，包括阿尔茨海默病和额颞叶痴呆。研究揭示了水组织在tau蛋白错误折叠过程中的关键作用。

　　

西北大学和加州大学圣巴巴拉分校的科学家们创造了第一个合成的tau蛋白片段，它的作用类似朊病毒。“迷你朊病毒”折叠并堆叠成错误折叠的tau蛋白链（或原纤维），然后将其异常折叠的形状传递给其他正常的tau蛋白。

错误折叠的朊病毒样蛋白驱动tau病的进展，tau病是一组神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病，其特征是大脑中错误折叠的tau蛋白异常积累。通过研究人类全长tau蛋白的最小合成版本，科学家可以更好地重建含有错误折叠tau蛋白的原纤维结构。这可能会导致有针对性的诊断和治疗工具，这是神经退行性疾病急需的。

在开发合成蛋白质的同时，科学家们还对蛋白质表面周围的水在指导错误折叠过程中的作用有了新的认识。研究人员发现，一种通常用于模拟tau蛋白相关疾病的突变微妙地改变了tau蛋白周围环境中水的动态结构。这种改变的水结构影响了蛋白质适应其异常形状的能力。

这项研究将于4月28日当周发表在《美国国家科学院院刊》上。

“涉及tau蛋白的神经退行性疾病的范围特别广泛，”西北大学的Songi Han说，他领导了这项研究。“它包括慢性创伤性脑病，在足球运动员头部创伤、皮质基底变性或进行性超核麻痹后发现。创造自我繁殖的tau片段，可以重建每种tau病特有的纤维结构和错误折叠，这是我们理解和模拟这些复杂疾病的能力向前迈出的关键一步。”

Han是西北大学温伯格艺术与科学学院的Mark和Nancy Ratner化学教授，也是生命过程化学研究所、应用物理研究生项目、国际纳米技术研究所、Paula M. Trienens可持续发展与能源研究所和量子信息研究与工程研究所的成员。韩教授实验室的前博士生迈克尔·维格斯（Michael Vigers）领导了这项研究，也是第一作者。来自加州大学圣巴巴拉分校的合著者包括Kenneth S. Kosik， Joan-Emma Shea和M. Scott Shell。这项工作也得到了几名学生和博士后的支持，包括Saeed Najafi、Samuel Lobo、Karen Tsay、Austin Dubose和Andrew P. Longhini。

错误折叠的连锁反应

在许多神经退行性疾病中，蛋白质错误折叠并聚集成有害的、高度有序的原纤维，最终损害大脑健康，但很难诊断。当一个正常蛋白遇到病理性的tau原纤维时，正常蛋白会改变形状以匹配错误折叠的形式。这个过程导致了连锁反应，越来越多的蛋白质转变成错误折叠的、容易聚集的状态。虽然这种行为是类似朊病毒的，但它不涉及真正的朊病毒，后者可以在人与人之间传播传染病。

利用低温电子显微镜（cryo-EM），研究人员从脑组织样本中解出了原纤维的结构。虽然确定大脑结构是一项重大突破，但只有在病人死亡后才能获得大脑样本。尽管在这一领域取得了巨大的进展和强烈的兴趣，但最终诊断与tau相关的神经退行性疾病只有在死亡后才有可能。

“当人们开始表现出神经退行性疾病的迹象时，今天还不能用生物标志物来诊断，”Songi Han说。医生通过对病人进行调查，并检查一系列症状，如睡眠模式和记忆力，来做出诊断。瓶颈是tau原纤维的可靠生成，它可以重建关键和独特的疾病标志，作为开发诊断策略的目标。”

简化模型

为了应对当前的挑战，韩和她的团队试图开发一种合成的朊病毒样tau蛋白。韩的团队并没有重建整个蛋白质的长度，因为它又长又笨重，他们的目标是确定最短的tau蛋白片段，它仍然可以采用错误折叠的形状，形成类似疾病的原纤维。

最终，Songi Han和她的团队专注于tau蛋白的一个短片段，称为jR2R3，长度只有19个氨基酸片段。该片段包含一种称为P301L的突变，常见于许多疾病。研究人员发现，这种短肽可以形成有害的原纤维，这是这些疾病的标志，并作为模板全长tau蛋白的错误折叠和聚集的“种子”。

“我们做了一个更容易控制的迷你版本，但它的功能和全长版是一样的。它进行播种，导致正常的tau蛋白错误折叠并加入原纤维。”

利用低温电子显微镜，研究小组检查了合成纤维的结构。他们发现P301L突变促进了一种特定类型的错误折叠，这种错误折叠在神经变性患者的样本中经常观察到。这一发现表明，这种突变在指导蛋白质错误折叠方面起着至关重要的作用。

水的形状

接下来，韩的目标是了解最初无序的tau蛋白如何会聚成为高度有序的纤维结构。她把这种神秘的现象比作把一缕缕软软的意大利面扔在一起，希望它们能整齐地堆叠起来。

“本质上无序的蛋白质不可能自然地形成完美的折叠和堆叠，并且可以永远再生，这说不通。”

在假设一定有什么东西把错误折叠的蛋白质固定在一起之后，韩找到了关键：水。蛋白质周围的环境，特别是水分子，在蛋白质折叠和聚集中起着至关重要的作用。P301L突变似乎直接改变了tau蛋白的结构，也改变了它周围水分子的行为。

“水是一种流体分子，但它仍然有结构，肽的突变可能会导致突变位点周围水分子的结构更加结构化。这种结构水影响肽与其他分子的相互作用，将它们固定在一起。”

换句话说，有组织的水将蛋白质固定在一起，使单个链折叠成一个整齐的堆栈。然后，利用它们类似朊病毒的行为，原纤维招募其他蛋白质进行错误折叠并加入堆叠。

接下来是什么

研究小组现在专注于进一步表征合成的朊病毒样蛋白质的特性。最终，他们计划探索潜在的应用，包括开发新的tau相关疾病的诊断和治疗方法。

“一旦tau蛋白纤维形成，它就不会消失，它会抓住naive tau并将其折叠成相同的形状。它可以一直这样做下去。如果我们能弄清楚如何阻止这种活动，那么我们就能发现新的治疗药物。”

Water-directed pinning is key to tau prion formation