一种药物可以消除抗肿瘤免疫的代谢屏障

路德维希癌症研究中心的一项研究已经确定了肿瘤内免疫细胞摄取脂肪的一种特定模式，这种模式可以作为对抗抗癌免疫反应的代谢检查点。

　　

路德维希癌症研究中心的一项研究已经确定了肿瘤内免疫细胞摄取脂肪的一种特殊模式，这种模式可以作为对抗抗癌免疫反应的代谢检查点。利用这一见解，由Ludwig Lausanne的Ping-Chih Ho和Yi-Ru Yu领导的研究人员，以及实验室的前博士后，现在在台湾台北医科大学领导他们自己的实验室的Sheue-Fen Tzeng和Chin-Hsien Tsai，已经开发出一种人源化抗体来拆除这一屏障，作为一种潜在的癌症免疫疗法。

这种名为PLT012的抗体结合并阻断CD36的活性，CD36是一种脂质转运体，在富含脂肪的肿瘤微环境（TMEs）中由免疫细胞表达。正如Ho， Yu及其同事在本期《癌症发现》杂志上报道的那样，PLT012破坏了CD36介导的代谢检查点，从而恢复肝细胞癌（HCC）和结肠癌肝转移小鼠模型的抗肿瘤免疫。

“尽管检查点阻断免疫疗法已经改变了癌症治疗，但它们对几种主要类型的肿瘤，特别是那些培养高度免疫抑制微环境的肿瘤的成功有限，”Ho说，他还在4月28日于芝加哥举行的2025年美国癌症研究协会年会上介绍了他的团队的研究结果。“我们的研究表明，即使在免疫疗法耐药的肝癌模型中，PLT012也能诱导有效的抗肿瘤反应，并与检查点阻断免疫疗法以及其他标准治疗方案表现出强大的协同作用。”

研究人员还表明，这种抗体重塑了从HCC患者身上分离出来的肿瘤的免疫景观，这表明它很可能在人类身上复制其治疗效果。此外，他们通过在猴子和老鼠身上进行的研究证明，由于其合理的设计，这种抗体具有安全性，可以支持其作为免疫疗法的使用。

“综上所述，我们的研究结果确立了CD36作为一种可靶向的代谢免疫检查点，并引入了PLT012作为一种新的、有潜力的免疫疗法的第一类，”Yu说。

癌症的进化破坏了免疫系统的监视和攻击。它们通过多种方式做到这一点，最著名的是通过表达所谓的“免疫检查点”蛋白质，如PD-L1，它可以欺骗负责杀死癌细胞的CD8+ T细胞，让它们“看到”癌细胞是健康的。它们还招募和培养免疫细胞，如调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），抑制抗肿瘤免疫反应。肿瘤逃避免疫清除的另一种方式是通过调整其微环境的代谢特性来诱导攻击免疫细胞的功能障碍，或者将它们从抗肿瘤状态重新编程为支持肿瘤生存和生长的状态。

脂质转运体CD36正是在这种机制中起着主要作用。为了应对TME的酸性和高脂肪浓度，许多类型的免疫细胞加快了转运蛋白的表达，增加了某些类型的脂肪分子和胆固醇的进口。脂肪的流入对不同种类的免疫细胞有截然不同的影响——这些影响似乎始终有利于肿瘤。MDSCs和treg在脂质零食上茁壮成长，这增强了它们的免疫抑制功能。巨噬细胞可能吞噬癌细胞，并帮助协调免疫攻击，被重新编程，翻转到促肿瘤状态。与此同时，CD8+ T细胞——抗肿瘤免疫的主要影响因子——遭受严重的功能障碍和一种被称为铁凋亡的程序性死亡。

Yu， Ho及其同事在他们的研究中表明，PLT012阻断CD36与脂肪分子结合的能力，几乎逆转了所有这些影响。尽管这种转运蛋白在全身广泛表达，但它不会在猴子和老鼠身上引发潜在的毒性自身免疫反应。

Yu说：“与传统的免疫检查点抑制剂不同，传统的免疫检查点抑制剂在代谢敌对的TMEs中不起作用，PLT012通过上游调节脂质代谢来拆除肿瘤的免疫抑制结构。”“在我们的临床前研究中，通过靶向CD36， PLT012选择性地减少treg和MDSCs中的脂质积累，同时保留和恢复效应T细胞的功能。这种重编程在癌症模型中解锁了强大的抗肿瘤免疫，甚至可以对抗传统上抵抗检查点阻断免疫疗法的肿瘤类型。”

该抗体已被美国食品和药物管理局指定为“孤儿药”，正在由一家衍生公司开发用于临床评估。

“这项研究的意义超出了肝癌，因为CD36在多种富含脂质微环境的肿瘤类型中广泛表达，”Ho说。“它不仅为临床带来了一种潜在的新型免疫疗法，而且加深了我们对癌症通常使用的免疫清除代谢障碍的理解。”

PLT012, a Humanized CD36-Blocking Antibody, Is Effective for Unleashing Antitumor Immunity Against Liver Cancer and Liver Metastasis