综述：X 连锁低磷血症的诊断与治疗

本文全面综述 X 连锁低磷血症（XLH）。它是由 PHEX 基因突变引起的罕见遗传病，会导致代谢性骨病等并发症。文中详细介绍其发病机制、诊断方法，还对比传统疗法和靶向 FGF23 的新药（如 burosumab）治疗效果，为临床诊疗提供重要参考。

　　

一、引言

X 连锁低磷血症（XLH）是遗传性低磷血症最常见的类型，由 PHEX（X 连锁磷酸盐调节内肽酶同源物）基因突变所致，发病率为 1.7 - 4.8/100,000 儿童，呈 X 连锁显性遗传，约 80% 患者有家族病史。患儿通常在 1 - 2 岁出现症状，如佝偻病、骨软化症、骨痛等；成人则易出现更多并发症，如假骨折、骨关节炎等。由于合并症多，患者需多学科护理。过去，XLH 患者常用口服磷酸盐补充剂和活性维生素 D 治疗，但疗效有限且有副作用。如今，针对 FGF23 的抗体 burosumab 为治疗带来新突破12。

二、发病机制

XLH 由位于 X 染色体短臂（p22.1 - 22.2）的 PHEX 基因突变引起，该基因主要在成骨细胞、骨细胞和造牙本质细胞中表达 。目前已发现 800 多种 PHEX 基因突变，多导致其功能丧失。PHEX 功能异常会使骨组织分泌的成纤维细胞生长因子 23（FGF23）增多，FGF23 与 FGF 受体 1 - alphaKlotho 受体复合物结合，下调肾脏近端小管钠磷协同转运蛋白 NPT2a（由 SLC34A1 编码）和 NPT2c（由 SLC34A3 编码），抑制 1,25 - 二羟基维生素 D（1,25(OH)2D）合成。这一系列变化会导致肾脏排磷增加、肠道磷吸收减少，进而引发低磷血症。低磷血症会影响儿童生长板软骨细胞的终末分化，导致佝偻病；还会使成人和儿童的骨基质矿化受损，引发骨软化症。此外，PHEX 功能异常还会导致牙本质矿化不良，引发牙软化症34。

三、诊断

（一）临床症状

XLH 患儿出生时正常，通常在学步期出现症状，表现为生长迟缓、鸭步、肌肉无力、关节肿大、下肢进行性弯曲（如膝内翻或膝外翻）、前额突出等。部分患儿还可能出现身材不成比例的矮小、颅缝早闭、牙齿萌出延迟、牙脓肿、感音神经性听力损失等症状。成人患者则常表现为身材矮小、关节疼痛、疲劳、肌肉萎缩、肥胖、睡眠障碍、附着点病、骨关节炎、假骨折等，还易患牙周炎、牙槽骨丢失和牙齿脱落56。

（二）影像学特征

通过对快速生长骨骼的生长板进行 X 线检查，可观察到佝偻病的特征，如干骺端增宽、模糊或杯口状，长骨骨干畸形等。严重的青少年和成人患者可能出现假骨折，与低钙性佝偻病不同，XLH 患者的皮质骨通常正常，无骨吸收迹象。可使用佝偻病严重程度评分（RSS）量化佝偻病的严重程度78。

（三）实验室检查

XLH 的生化特征包括低磷血症、碱性磷酸酶（ALP）升高、肾小管最大磷重吸收率与肾小球滤过率比值（TmP/GFR）降低、FGF23 水平不被抑制。血清钙、甲状旁腺激素（PTH）、25 - 羟基维生素 D 水平和尿钙通常在正常范围内。可通过计算 TmP/GFR 来证实肾性磷酸盐丢失，计算公式为TmP/GFR=PP?(UP×Pcr/Ucr) 。非空腹血清磷酸盐水平在检测儿童低磷血症时具有一定价值，且有相应的儿科参考值和网络计算器910。

（四）诊断流程

儿童 XLH 的诊断基于佝偻病的临床、生化和 / 或影像学表现，生长速度减慢，血清磷酸盐水平低于年龄相关参考范围，伴有肾性磷酸盐丢失，且无维生素 D 或钙缺乏。成人则基于下肢畸形、骨软化症的临床、生化和 / 或影像学表现，早期骨关节炎、脊柱退变和狭窄、牙脓肿、附着点病，以及血清磷酸盐浓度降低和肾性磷酸盐丢失。阳性家族史有助于诊断，条件允许时应进行基因检测确诊。诊断时需排除代谢性酸中毒、肾脏疾病、高 PTH 活性导致的低钙性佝偻病等1112。

四、管理

（一）监测

XLH 患者应由多学科团队在三级转诊中心管理，尤其要注意从儿科到成人护理的过渡。监测内容包括临床和生化指标，如血清磷酸盐、ALP、PTH、尿钙肌酐比等，以评估治疗效果和监测疾病或治疗相关并发症。血清磷酸盐和 TmP/GFR 可用于监测 burosumab 治疗的疗效，而监测 FGF23 浓度在管理中作用不大1314。

（二）治疗

1. 药物治疗：burosumab 的出现革新了 XLH 的治疗。临床试验表明，在儿童 XLH 患者中，burosumab 治疗在改善磷酸盐稳态、佝偻病愈合、下肢畸形评分、身体功能和健康相关生活质量等方面优于传统的磷酸盐和活性维生素 D 治疗。在成人患者中，burosumab 治疗在改善骨软化症的临床、生化和骨组织形态计量学指标方面也优于传统治疗，但在疼痛和身体功能改善方面未达到统计学意义。burosumab 治疗的效果在停药后难以维持，需持续治疗。
   • 儿童：欧洲指南推荐 burosumab 作为有佝偻病症状的儿童 XLH 的一线治疗药物。若 burosumab 不适用或不可用，可使用磷酸盐和活性维生素 D 治疗。burosumab 的起始剂量为 0.8mg/kg 体重，每 2 周皮下注射一次，也可使用 0.4mg/kg 的起始剂量，目标是将血清磷酸盐水平提高到年龄相关正常范围下限。治疗过程中需根据临床和生化指标调整剂量，若出现高磷血症需暂停用药，恢复后降低剂量。口服磷酸盐补充剂应与活性维生素 D 联合使用，以避免甲状旁腺功能亢进1516。
   • 成人：有假骨折、肌肉骨骼疼痛、僵硬、生化或影像学提示骨软化症的成人患者需要治疗。一线治疗为活性维生素 D 联合磷酸盐，burosumab 适用于有假骨折或对传统治疗反应不佳的患者。burosumab 的起始剂量为 1.0mg/kg 体重（最大剂量 90mg），每 4 周注射一次，需监测血清磷酸盐浓度以调整剂量1718。
   
   
2. 甲状旁腺功能亢进的防治：XLH 患者常出现甲状旁腺功能亢进，尤其是长期接受口服磷酸盐治疗的患者。应保证充足的钙摄入和正常的 25 - OH 维生素 D 水平，必要时补充维生素 D。若出现高 PTH 水平，需调整活性维生素 D 和磷酸盐的剂量；若出现持续高钙血症和 / 或高钙尿症，可改用 burosumab 治疗；严重甲状旁腺功能亢进患者可考虑使用西那卡塞或进行甲状旁腺切除术1920。
3. 生长激素治疗：生长激素治疗可增加 XLH 患儿的身高，但对最终身高的影响存在争议。在对传统治疗或 burosumab 治疗后仍身材矮小的儿童中，生长激素治疗可作为一种选择2122。
4. 肌肉骨骼治疗：有骨和关节疼痛、肢体畸形、僵硬、肌肉无力和身体功能下降的患者，可接受物理治疗、体育活动、疼痛的非药物治疗、镇痛药和 / 或康复治疗23。
5. 骨科处理：接受传统治疗的 XLH 患儿约有三分之一需要进行矫正骨科手术。burosumab 可有效改善患儿的腿部畸形，但改善需要时间，一般在治疗 12 个月后可见，且可持续至少 3 年。因此，对于接受 burosumab 治疗的生长发育期儿童，应尽量推迟手术。若畸形持续存在且影响身体功能，可考虑手术治疗。对于严重骨关节炎患者，可考虑进行全膝关节置换术和 / 或全髋关节置换术2425。
6. 口腔健康管理：XLH 患者应密切进行牙科监测，可能需要进行窝沟封闭和牙周支持治疗等措施。burosumab 和传统治疗在改善牙本质和牙槽骨矿化、减少牙脓肿和牙周炎方面均有效26。
7. 听力问题管理：XLH 患者可能出现传导性和感音神经性听力障碍，应告知患者相关并发症，并按常规听力损失进行治疗，如使用助听器、避免噪音暴露和耳毒性药物等2728。
8. 神经外科并发症管理：XLH 患儿的颅缝早闭通常无症状，很少需要手术。但对于有神经系统症状的患者，应进行仔细的临床检查、眼底检查和脑部成像2930。
9. 生活方式建议：XLH 患者肥胖风险增加，应采取与普通人群相同的预防和治疗肥胖措施，包括定期进行体育活动31。

五、结论

XLH 是一种具有挑战性的罕见疾病，需要终身多学科管理。burosumab 是有症状儿童 XLH 的一线治疗药物，可使大多数患儿的磷酸盐稳态正常化，显著改善佝偻病。对于有肌肉骨骼症状提示骨软化症的成人患者，应考虑使用磷酸盐补充剂和活性维生素 D 治疗；对于有假骨折、对传统治疗反应不佳或出现严重不良反应的患者，应启动 burosumab 治疗32。