ABT263：对抗阿尔茨海默病的新希望 —— 调节 PI3K/AKT/GSK-3β 通路改善认知障碍

阿尔茨海默病（AD）病理特征为老年斑、神经原纤维缠结和神经炎症。为探究衰老机制，研究人员用 ABT263 处理 APP/PS1 小鼠。结果显示，ABT263 减轻小鼠空间记忆障碍、Aβ 积累和细胞衰老，还增强 PI3K/AKT/GSK-3β 活性，为 AD 治疗提供新思路。

　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）在病理学上的定义是老年斑、神经原纤维缠结以及相关神经炎症的异常积累。随着年龄的增长，衰老细胞逐渐积累，对大脑功能障碍有显著影响；然而，导致衰老的确切机制仍不清楚。在本研究中，强效衰老细胞裂解药物 ABT263，以每个周期口服五天的方式，对 APP/PS1 小鼠（n = 16）给药，共进行两个周期，随后评估它们在莫里斯水迷宫（Morris water maze）中的行为测试。研究人员利用小鼠海马组织，通过生化测试和免疫组化标记评估衰老相关基因表达以及衰老相关分泌表型（SASP）相关蛋白表达。莫里斯水迷宫测试结果表明，ABT263 减轻了 APP/PS1 小鼠的空间记忆障碍，并减少了淀粉样 β 蛋白（Aβ）积累。此外，ABT263 处理导致衰老相关 β - 半乳糖苷酶活性、衰老相关基因 p16 表达以及包括白细胞介素 - 6（IL-6）、白细胞介素 - 8（IL-8）和基质金属蛋白酶 - 1（MMP-1）在内的 SASP 相关蛋白表达下降。进一步研究发现，ABT263 提高了 APP/PS1 小鼠中磷脂酰肌醇 - 3 激酶（PI3K）（Tyr⁴⁵⁸）、丝氨酸 / 苏氨酸激酶 AKT（S⁴⁷³）和糖原合成酶激酶 - 3β（GSK-3β）（Ser⁹）的磷酸化水平。研究结果显示，ABT263 通过增强 PI3K/AKT/GSK-3β 活性，保护神经元免受 Aβ 病理影响，减少衰老细胞积累，并改善认知能力下降。