LINC00641/miR-323a-3p/EIF4G2轴调控慢性不可预知温和应激小鼠行为及脑单胺类神经递质的机制研究

为解决抑郁症治疗靶点不足的问题，首都医科大学附属北京友谊医院神经内科团队通过构建CUMS小鼠模型，揭示了LINC00641通过ceRNA机制吸附miR-323a-3p上调EIF4G2表达，从而改善抑郁样行为、恢复单胺神经递质（5-HT/NE/DA）水平并抑制海马神经元凋亡的重要机制，为抑郁症治疗提供了新靶点。该成果发表于《Cell Biology and Toxicology》。

　　

抑郁症作为全球高发的精神疾病，其治疗面临重大挑战——现有抗抑郁药物对近半数患者无效。这种困境背后，是抑郁症复杂的发病机制尚未完全阐明。近年来，长链非编码RNA（lncRNA）在神经系统疾病中的调控作用逐渐受到关注，但其在抑郁症中的具体机制仍存在大量空白。特别值得注意的是，单胺类神经递质系统（包括5-羟色胺5-HT、去甲肾上腺素NE和多巴胺DA）的紊乱已被证实与抑郁症密切相关，而lncRNA可能通过竞争性内源RNA（ceRNA）机制参与这一过程的调控。

在这一研究背景下，首都医科大学附属北京友谊医院神经内科的Ziqiao Lin、Dong Qi和Yongbo Zhang团队将目光聚焦于lncRNA LINC00641。该分子此前在胶质瘤和神经损伤中显示出调控潜力，但在抑郁症领域尚属全新研究方向。研究人员创新性地提出LINC00641可能通过miR-323a-3p/EIF4G2轴影响抑郁症进程的假说，并在《Cell Biology and Toxicology》发表了他们的突破性发现。

研究采用慢性不可预知温和应激（CUMS）小鼠模型，通过立体定位注射腺相关病毒（AAV）载体进行基因操作，结合糖水偏好实验（SPT）、悬尾实验（TST）和强迫游泳实验（FST）等行为学评估，并运用RT-qPCR、Western blot、ELISA、HE染色和TUNEL染色等技术，系统研究了LINC00641/miR-323a-3p/EIF4G2轴在抑郁症中的作用机制。

LINC00641改善CUMS小鼠抑郁样行为
研究发现CUMS小鼠海马区LINC00641表达显著降低，而通过AAV载体过表达LINC00641后，小鼠糖水偏好率从模型组的45%提升至68%，TST和FST不动时间分别缩短了42%和39%。更重要的是，5-HT、NE和DA水平均得到显著恢复，海马神经元空泡化和凋亡现象明显改善。这些结果首次证实LINC00641具有抗抑郁效应。

miR-323a-3p的调控作用
实验显示miR-323a-3p在CUMS小鼠中异常高表达。当研究人员使用AAV-anti-miR-323a-3p抑制其表达后，小鼠表现出与LINC00641过表达类似的改善效果：神经递质水平提升35-50%，神经元凋亡率下降60%。双荧光素酶报告基因实验进一步证实，LINC00641可直接结合miR-323a-3p，形成典型的ceRNA调控网络。

EIF4G2的关键中介地位
生物信息学预测和实验验证共同表明，EIF4G2是miR-323a-3p的直接靶标。在CUMS小鼠中，EIF4G2表达量仅为正常组的40%。当研究人员同时过表达LINC00641和敲低EIF4G2时，LINC00641的抗抑郁作用被显著削弱，这证明EIF4G2是该通路中不可或缺的下游效应分子。

讨论与意义
这项研究首次阐明了LINC00641/miR-323a-3p/EIF4G2轴在抑郁症中的调控机制：LINC00641通过"分子海绵"作用吸附miR-323a-3p，解除其对EIF4G2的抑制，进而恢复单胺神经递质平衡并保护海马神经元。这一发现不仅为理解抑郁症的分子机制提供了新视角，更重要的是，LINC00641作为可靶向调控的lncRNA，为开发新型抗抑郁药物提供了潜在靶点。与现有研究相比，该工作创新性地将ceRNA机制与单胺神经递质系统联系起来，为抑郁症的精准治疗开辟了新途径。

研究的临床转化价值体现在多个方面：首先，LINC00641表达水平可能成为抑郁症诊断的生物标志物；其次，针对该通路的基因治疗或小分子药物研发具有可行性；最后，这一发现提示lncRNA-miRNA-mRNA网络调控可能是神经系统疾病的共性机制，为相关研究提供了范式参考。未来研究可进一步探索该通路与其他抑郁相关信号（如BDNF、NF-κB等）的交互作用，以及在不同性别、年龄模型中的差异表现，推动抑郁症治疗向个体化、精准化方向发展。