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癌症转移是全球难题，肝脏是常见转移靶器官。为探究相关机制，研究人员开展了 m6A 修饰的 MIR670HG 对肿瘤肝转移影响的研究。结果发现其可增强库普弗细胞（Kupffer cells）吞噬作用抑制肝转移。这为癌症治疗提供了新方向。
在癌症的世界里，转移就像一颗隐藏在暗处的 “定时炸弹”，时刻威胁着患者的生命。据统计，癌症是全球第二大死因，而转移导致了约 90% 的癌症相关死亡。肝脏，作为人体的重要器官，富含血液供应，成为了癌细胞转移的 “热门目的地” 。像肝细胞癌、结直肠癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤，都常常会发生肝转移。然而，目前针对肝转移的有效疗法却十分匮乏，患者一旦发生肝转移，预后往往很差。
肝脏中存在着丰富的免疫细胞，其中库普弗细胞作为肝脏常驻巨噬细胞，在免疫监视中发挥着关键作用。当遭遇癌细胞时，库普弗细胞本应迅速出击，将其吞噬消灭。但现实却很残酷，部分癌细胞总能巧妙地逃脱库普弗细胞的 “追捕”，成功在肝脏中 “安营扎寨”。这背后的机制究竟是什么呢？为了揭开这个谜团，来自海军军医大学等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Cellular and Molecular Life Sciences》上。
研究人员聚焦于 MIR670 宿主基因（MIR670HG），这是一种此前在肿瘤研究领域鲜有人关注的保守非编码 RNA（ncRNA）。为了深入探究 MIR670HG 的作用，研究人员运用了多种技术方法。在细胞实验方面，他们培养了多种癌细胞系，如人结直肠癌细胞系 SW620、人肝癌细胞系 SNU - 398 等，并对细胞进行转染操作，构建稳定表达或敲低 MIR670HG 的细胞系。在动物实验中，使用了裸鼠和野生型 C57BL/6 小鼠，通过脾内注射癌细胞的方式构建肝转移模型。此外，还运用了 RNA 提取和定量聚合酶链反应（qPCR）、流式细胞术、免疫沉淀等技术检测相关基因和蛋白的表达。
MIR670HG 抑制肿瘤肝转移
研究人员首先通过在 SW620 细胞中过表达 MIR670HG，发现其能显著抑制肿瘤细胞在裸鼠体内的肝转移；相反，在 SNU - 398 细胞中敲低 MIR670HG，则会促进肝转移。同样的现象也在小鼠的癌细胞系实验中得到验证。这表明 MIR670HG 在抑制肿瘤肝转移中发挥着重要作用，且这种作用可能依赖于肝脏组织微环境。
MIR670HG 促进库普弗细胞对肿瘤细胞的吞噬作用
由于 MIR670HG 在 T 细胞缺陷的裸鼠中也能抑制肝转移，研究人员推测其作用可能与肝脏中的其他免疫细胞有关，尤其是库普弗细胞。实验结果证实，过表达 MIR670HG 能增强库普弗细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，无论是在体外实验还是体内实验中都得到了验证；而敲低 MIR670HG 则会抑制这种吞噬作用。进一步研究发现，MIR670HG 对库普弗细胞的极化并没有影响。这说明 MIR670HG 主要通过促进库普弗细胞的吞噬功能来抑制肿瘤肝转移。
MIR670HG 下调 CD24，介导其促进库普弗细胞吞噬和抑制肝转移的作用
研究人员进一步探究 MIR670HG 影响库普弗细胞吞噬作用的机制，发现它能下调 CD24 的表达。CD24 是一种已知的抑制肿瘤相关巨噬细胞吞噬作用的免疫检查点。实验表明，用 CD24 中和抗体处理肿瘤细胞后，MIR670HG 对库普弗细胞吞噬作用的调节作用大大减弱。这充分说明 CD24 是 MIR670HG 发挥作用的关键下游靶点，介导了其促进库普弗细胞吞噬和抑制肝转移的功能。
MIR670HG 以 m6A 依赖的方式上调 CD24 启动子的 DNA 甲基化水平
研究发现，MIR670HG 对 CD24 的调节依赖于 m6A 修饰。MIR670HG 通过与 m6A 阅读器 FXR1 和 DNA 5 - 甲基胞嘧啶双加氧酶 TET1 相互作用，减少 TET1 与 CD24 启动子的结合，从而增加 CD24 启动子的 DNA 甲基化水平，抑制 CD24 的转录。当 m6A 修饰位点发生突变时，MIR670HG 对 CD24 的调节作用、对库普弗细胞吞噬作用的促进以及对肝转移的抑制作用都显著减弱。
MIR670HG 与人类 CD24 和肝转移呈负相关
在临床样本研究中，研究人员发现，在肝细胞癌（HCC）和结直肠癌（CRC）组织中，MIR670HG 的表达与 CD24 的表达以及肝转移呈负相关。这意味着 MIR670HG 表达越低，CD24 表达越高，肝转移的发生可能性也越大。这一结果进一步证实了 MIR670HG 在抑制肿瘤肝转移中的重要作用。
综上所述，研究人员发现 m6A 修饰的 MIR670HG 是一种新型的肿瘤肝转移抑制因子。它通过与 FXR1 和 TET1 相互作用，上调 CD24 启动子的 DNA 甲基化水平，下调 CD24 表达，进而增强库普弗细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，抑制肿瘤肝转移。这一研究成果不仅揭示了肿瘤肝转移的新机制，也为临床治疗提供了潜在的新靶点。未来，或许可以通过直接递送 MIR670HG 或激活其在肿瘤细胞中的表达来开发新的治疗策略，为癌症患者带来新的希望。
