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为探究 D - 丝氨酸在阿尔茨海默病（AD）中 β- 淀粉样蛋白（Aβ）相关病理生理的作用，研究人员用 5xFAD 小鼠与 SR 基因敲除小鼠杂交进行研究。结果显示，D - 丝氨酸影响 AD 早期突触功能和认知，口服 L - 丝氨酸治疗 AD 或存疑。
在阿尔茨海默病的神秘世界里，大脑就像一座被迷雾笼罩的城市，无数的谜团等待着人们去解开。N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDAR）作为大脑可塑性和学习记忆的关键调节者，一直备受关注。它的激活不仅需要谷氨酸，还离不开 D - 丝氨酸这位 “小伙伴” 的协助。然而，在阿尔茨海默病患者的大脑中，β- 淀粉样蛋白（Aβ）异常堆积，就像城市里出现了一堆堆 “障碍物”，严重影响了大脑的正常运转。
Aβ 对 D - 丝氨酸依赖的 NMDAR 激活会产生怎样的影响？这种影响是否与阿尔茨海默病的病理生理和记忆缺陷密切相关？这些问题如同重重迷雾，让科研人员们困惑不已。为了驱散这些迷雾，来自诺曼底大学（Normandie University）等机构的研究人员勇敢地踏上了探索之旅，他们开展了一项极具意义的研究。
研究人员巧妙地将 5xFAD 小鼠（一种 AD 相关模型，Aβ 水平会快速大幅升高）与丝氨酸消旋酶（SR）基因敲除小鼠杂交，获得了 5xFAD/SR-KO 小鼠（体内缺乏 D - 丝氨酸）。通过一系列实验，他们发现，在 1.5 - 2 个月大的 5xFAD 小鼠中，随着 Aβ 水平开始上升，D - 丝氨酸水平会出现短暂升高，与此同时，CA3/CA1 突触处可募集的 NMDAR 最大池减少，NMDAR 依赖的长时程增强（LTP，一种与信息存储相关的突触功能特性）表达受损。随着小鼠年龄增长，10 - 12 个月大时，出现了工作记忆、空间学习和认知灵活性方面的缺陷。
令人惊喜的是，当去除 D - 丝氨酸后（5xFAD/SR-KO 小鼠），与 NMDAR 相关的突触失调（除了基础神经传递受损）、工作记忆和认知灵活性缺陷都得到了预防或改善。这一发现意义重大，它首次为 D - 丝氨酸在体内至少早期参与 Aβ 相关的阿尔茨海默病病理过程提供了证据，表明近期提出的通过口服 L - 丝氨酸（D - 丝氨酸的前体）来预防治疗阿尔茨海默病的方案可能存在疑问。
研究人员为开展这项研究，主要运用了以下关键技术方法：
- 动物实验：选用 5xFAD 小鼠和 SR 基因敲除小鼠，通过杂交获得特定小鼠品系，在不同年龄段进行实验。
- 生化分析：包括测定海马组织中的淀粉样蛋白负荷、淀粉样斑块数量，以及通过免疫印迹分析丝氨酸消旋酶（SR）的表达。
- 高效液相色谱（HPLC）分析：用于检测大脑中氨基酸（如 D - 丝氨酸、L - 丝氨酸）的水平。
- 脑片电生理学：记录不同小鼠海马脑片的基础神经传递、配对脉冲易化（PPF）、NMDAR 介导的场兴奋性突触后电位（fEPSP）以及长时程增强（LTP） 。
- 行为分析：利用 Y 迷宫评估工作记忆，莫里斯水迷宫（MWM）评估空间学习、参考记忆和认知灵活性。
下面来详细看看研究结果：
- 动物模型特征：通过 ELISA 和刚果红染色，发现 5xFAD 小鼠在 1.5 - 2 个月大时 Aβ 负荷就显著增加，且这种增加不受 SR 基因敲除的影响；免疫印迹分析表明，SR 基因敲除小鼠和 5xFAD/SR-KO 小鼠中 SR 蛋白表达完全缺失，5xFAD 小鼠与野生型（WT）小鼠相比，SR 蛋白水平无显著差异；HPLC 分析显示，1.5 - 2 个月大的 5xFAD 小鼠海马中 D - 丝氨酸水平短暂升高，而 L - 丝氨酸水平无显著变化。
- CA3/CA1 海马突触功能特性的年龄相关变化：基础神经传递在 10 - 12 个月大的 5xFAD 小鼠中显著降低，且与 D - 丝氨酸无关；PPF 比值在各年龄组均无变化，表明基础神经传递的降低与谷氨酸释放变化无关；LTP 在 5xFAD 小鼠中随着年龄增长逐渐受损，但在 5xFAD/SR-KO 小鼠中未出现这种年龄依赖性变化；在补充外源性 D - 丝氨酸后，5xFAD 小鼠 NMDAR 激活的增加幅度随年龄增长逐渐减弱，而 5xFAD/SR-KO 小鼠可克服 NMDAR 招募的突触缺陷。
- 认知能力的年龄相关变化：在 Y 迷宫测试中，10 - 12 个月大的 5xFAD 小鼠工作记忆受损，而 5xFAD/SR-KO 小鼠的这一缺陷得到逆转；在莫里斯水迷宫测试中，5xFAD 小鼠空间学习能力在训练后期表现较差，在目标象限停留时间和穿越平台区域的频率较低，且认知灵活性存在缺陷，而 5xFAD/SR-KO 小鼠在这些方面有明显改善 。
研究结论表明，D - 丝氨酸在阿尔茨海默病早期的淀粉样蛋白相关病理过程中起到了有害作用，它会导致海马 NMDAR 功能招募减少，进而影响突触功能和认知能力。虽然该研究揭示了 D - 丝氨酸在阿尔茨海默病中的重要作用，但仍存在一些问题。例如，其他与 D - 丝氨酸无关的机制也可能参与了阿尔茨海默病的病理过程，如 Aβ 驱动的突触缺陷可能还与 AMPA 受体的变化有关。不过，这项研究为我们理解阿尔茨海默病的发病机制提供了新的视角，也为未来开发更有效的治疗策略提供了重要线索，让我们在攻克阿尔茨海默病的道路上又迈出了坚实的一步。
