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这篇综述聚焦肿瘤微环境（TME）与嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法。探讨 TME 对癌症发展及 CAR-T 疗效的影响，分析二者相互作用机制，总结临床应用挑战与局限，并展望通过 TME 调节提升 CAR-T 疗效的方向，为癌症治疗研究提供重要参考。
1. 引言
癌症是全球范围内严重威胁生命的疾病之一，其发病率逐年上升。近年来，免疫肿瘤学和针对致癌基因驱动恶性肿瘤的治疗取得了进展，但仍面临诸多挑战，如基因组数据解读困难、肿瘤异质性和耐药性等。免疫疗法在癌症治疗中展现出潜力，其中 CAR-T 细胞疗法备受关注。肿瘤微环境（TME）是肿瘤周围支持其发展的环境，由免疫细胞、基质细胞、血管和细胞外基质等组成，对癌症进展和治疗效果有着重要影响。本文旨在探讨如何通过调节 TME 来增强 CAR-T 细胞疗法的效果。
2. 方法论
通过在多个电子数据库（如 PubMed、Scopus 等）中搜索相关文献，使用特定关键词和布尔运算符，筛选出符合条件的英文文献。根据纳入和排除标准，对文献进行筛选和数据提取，最终进行主题分析，以探讨 TME 和 CAR-T 细胞疗法的潜在作用。
3. CAR-T 细胞疗法概述及其在癌症治疗中的作用
CAR-T 细胞疗法是一种新型的细胞免疫疗法，通过基因工程改造患者的 T 细胞，使其表达嵌合抗原受体（CAR），从而特异性地识别和攻击肿瘤细胞。CAR 由单链可变片段和 T 细胞受体的细胞内信号域融合而成，其基因转化可通过病毒或非病毒方法实现。该疗法在淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤等血液恶性肿瘤的治疗中取得了成功，能够实现持续缓解，减少副作用并提高患者生活质量。
4. 结果
4.1 TME 在癌症进展和治疗耐药中的作用
TME 在癌症发展和治疗耐药中起着关键作用。它形成免疫抑制屏障，阻碍免疫细胞对肿瘤的攻击，还能产生抑制免疫系统的因子，导致治疗耐药。例如，TME 中的代谢变化可抑制 CD8 T 细胞的激活和细胞毒性，肿瘤相关巨噬细胞和调节性 T 细胞（Tregs）可调节细胞因子分泌和免疫反应，影响治疗效果。此外，TME 的变化还与肿瘤复发相关。
4.2 CAR-T 细胞疗法临床试验的疗效和安全性结果
CAR-T 细胞疗法在治疗血液恶性肿瘤方面有效，但在实体瘤治疗中存在局限性，主要是由于实体瘤的 TME 致密且免疫抑制，限制了 CAR-T 细胞的进入和功能。临床试验中，部分患者在接受 CAR-T 细胞疗法后出现复发，且该疗法还可能引发细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性等副作用。不过，局部应用 CAR-T 细胞疗法可降低全身副作用的发生率，联合疗法也能增强免疫细胞激活并减少副作用。
4.3 TME 调节与 CAR-T 疗法联合的协同效应
联合 TME 调节和 CAR-T 疗法可提高治疗效果。例如，抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗可增强 CAR-T 细胞的浸润和功能，重塑 TME 的免疫成分。纳米等离子体微阵列免疫传感器平台可实时监测细胞因子，帮助理解 TME 对 CAR-T 细胞反应的影响。一些临床研究还探索了调节代谢调节剂、使用免疫刺激细胞因子等方法来增强 CAR-T 细胞疗法的疗效。
5. 讨论
5.1 TME 和 CAR-T 疗法在下一代癌症治疗中的意义
TME 是 CAR-T 疗法疗效的重要预测指标。TME 中的细胞因子和免疫细胞等元素对 CAR-T 细胞的治疗效果有多方面影响。在实体瘤中，TME 的免疫抑制和细胞外基质（ECM）密度高，限制了 CAR-T 细胞的疗效。因此，调节 TME 对于提高 CAR-T 细胞疗法在下一代癌症治疗中的效率至关重要。
5.2 TME 调节的机制
CAR-T 疗法通过与非 CAR 免疫细胞的相互作用改变 TME，其机制包括免疫逃逸、细胞因子束缚和免疫调节等。免疫逃逸涉及 TME 中的免疫抑制代谢物、营养和氧气剥夺等因素，可通过基因重编程 T 细胞代谢来对抗。细胞因子束缚可增强 T 细胞介导的肿瘤杀伤作用并减少脱靶毒性。使用 Super2 和 IL-33 修饰的 CAR-T 细胞可将免疫抑制性 TME 转变为免疫刺激性 TME，增强免疫细胞增殖和抗肿瘤免疫。
5.3 抗 TGF-β/PD-L1 双特异性抗体在增强 CAR-T 细胞穿透实体瘤中的作用
抗 TGF-β/PD-L1 双特异性抗体在癌症免疫治疗中具有重要作用。TGF-β 在 TME 中可促进肿瘤细胞存活和转移，PD-L1 可抑制免疫反应。
- M7824：是一种新型双功能融合蛋白，可阻断 PD-L1 和 TGF-β 两条免疫逃逸途径，增强免疫细胞浸润，克服其他 PD-L1 抗体的耐药性，在临床前和早期临床试验中显示出良好的安全性和疗效。
- YM101：是世界上首个公开披露的抗 TGF-β×PD-L1 双特异性抗体，可同时抑制 TGF-β 和 PD-L1 途径，增强抗肿瘤效果，改变 TME，诱导肿瘤炎症反应，促进巨噬细胞向抗肿瘤 M1 表型极化。
- BiTP：基于 Check-BODY?平台开发，在三阴乳腺癌（TNBC）小鼠模型中显示出优于单药治疗的抗肿瘤活性，目前多项针对实体瘤和胰腺癌的临床试验正在进行中。
5.4 当前研究和临床应用中的挑战和局限性
当前研究和临床应用面临诸多挑战。TME 中的抑制性细胞（如 MDSCs、TAMs 和 Tregs）阻碍 CAR-T 细胞浸润和功能，干扰趋化因子信号轴虽可减少 MDSC 浸润，但可能影响 T 细胞功能。多靶点 CAR-T 细胞疗法的安全性和疗效在实际应用中尚未明确，存在引发严重副作用的风险。此外，肿瘤和抗原异质性导致难以识别靶抗原，CAR-T 细胞在体内的活性调节也不明确。
6. 通过 TME 调节提高 CAR-T 疗效的未来方向
为克服 CAR-T 细胞疗法在实体瘤治疗中的局限性，可采取以下措施：
- 联合疗法：将 CAR-T 细胞与免疫检查点抑制剂（如 PD-1 阻断剂）联合，或与单克隆抗体（mAbs）等其他治疗方法结合，增强免疫细胞浸润，将 “冷” 肿瘤转变为 “热” 肿瘤。
- 细胞因子工程：设计能分泌促炎细胞因子（如 IL-12）的 CAR-T 细胞，中和 TME 中的免疫抑制细胞因子，同时研究 Super2 和 IL-33 等工程细胞因子，激活内源性免疫反应。
- 预处理方案：优化淋巴细胞清除在 CAR-T 细胞疗法中的作用，减少内源性淋巴细胞与 CAR-T 细胞对细胞因子的竞争，促进 CAR-T 细胞扩增。
- 解决抗原异质性：开发能解决肿瘤抗原丢失和异质性的方法，如使用双靶点 CAR-T 细胞，识别更多肿瘤相关抗原，避免肿瘤细胞逃逸。
- 高亲和力受体和多功能抗体的使用：使用高亲和力 IgG 分子增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），联合多种抗体（如双特异性抗体 bsAbs 和抗体药物偶联物 ADCs）与 CAR-T 细胞，从多个方向攻击肿瘤抗原。
- 热诱导 CAR-T 细胞：热诱导 CAR-T 细胞疗法可增强在僵硬肿瘤微环境中的浸润和细胞毒性，为治疗胶质母细胞瘤（GBM）等实体瘤开辟新方向。
- 抗 VEGF 疗法：抗 VEGF 疗法可使肿瘤血管正常化，提高 CAR-T 细胞的递送和疗效，促进其浸润和分布，重塑 TME 为免疫刺激性状态。
7. TME 和 CAR-T 创新为个性化癌症治疗带来的潜力
个性化癌症治疗根据患者肿瘤的独特特征制定治疗方案。结合 TME 的知识和 CAR-T 技术，可克服传统癌症治疗的障碍，提高患者预后。先进的生物传感和仿生模型有助于实时监测免疫反应，指导个性化治疗。区域递送 CAR-T 细胞可克服实体瘤中 T 细胞浸润等问题，减少全身毒性，诱导持久的抗肿瘤免疫反应。未来，多抗原靶向、装甲 CAR-T 细胞、联合疗法和实时肿瘤表征等技术将进一步提高 CAR-T 疗法的精准性和有效性。
8. 结论
TME 对 CAR-T 细胞疗法的疗效有显著影响，其组成成分可促进或阻碍治疗效果。联合其他治疗方法（如免疫检查点阻断剂）、修饰 CAR-T 细胞以分泌有益细胞因子、采用独特的递送方法以及进行预处理等，可提高 CAR-T 细胞疗法的疗效。根据个体 TME 特征定制 CAR-T 疗法并采用创新递送方法，有望改善治疗结果，减少副作用，为癌症治疗带来新的希望。
