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本文聚焦类风湿关节炎（RA），阐述纳米医学在此领域的应用。介绍了 RA 的诊断方法、纳米医学的基本概念，详细探讨纳米颗粒在 RA 疼痛管理、疾病改善等方面的作用，分析其临床应用挑战，展望未来，为 RA 治疗提供新思路。
1. 类风湿关节炎概述
类风湿关节炎（RA）是一种系统性自身免疫疾病，以多关节炎症、对称性、疼痛和肿胀为特征。若未得到适当治疗，会导致关节严重恶化、功能受损甚至失业。目前药物治疗虽有进展，但仍面临挑战，如追求精准医学及有效管理疾病等方面存在困难。治疗 RA 的药物分为四类：非甾体抗炎药（NSAIDs）、生物制剂、改善病情抗风湿药（DMARD）和糖皮质激素 ，不过单一药物治疗效果有限，联合治疗虽有优势，但也存在问题，因此需要更先进的治疗方法。
2. 类风湿关节炎的诊断
RA 早期诊断存在困难，关键标志物包括抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）、类风湿因子（RF）等。ACPA 在部分患者中升高，但仅 60 - 70% 的 RA 患者 ACPA 水平足够高（>20 单位 /ml） 。医生需结合关节检查、多种血液检测及影像学检查（如磁共振成像 MRI、X 射线、超声）来确诊。此外，微小核糖核酸（miRNA）等新兴标志物也为诊断提供了新方向。然而，找到单一准确的诊断指标仍极具挑战性。传统药物治疗 RA 面临患者依从性差、药物半衰期短、吸收不良和溶解度低等问题，而纳米技术为解决这些问题带来了希望。
3. 纳米医学的基本概念
3.1 定义和范围
纳米医学利用纳米技术预防、诊断和治疗疾病。自 20 世纪 90 年代发展至今，已取得诸多成果，如开发出纳米治疗药物和纳米生物材料等。纳米治疗药物因尺寸小（10 - 100nm）、可修饰性强、比表面积大等优势，比传统药物更有效，能降低毒性、提高生物利用度和优化药代动力学。但纳米医学的临床转化面临诸多挑战，包括需要大量临床前研究、严格临床试验和合适的治疗适应症，且目前临床转化效率较低，还存在安全、生物和监管等问题。
3.2 纳米医学在关节炎管理中的作用
纳米医学显著提升了炎症性关节炎治疗效果，其纳米颗粒（NPs）能有效包裹和稳定抗炎药物，改善药物的半衰期、安全性、稳定性和疗效 。不同纳米制剂可用于治疗炎症性关节炎，纳米医学在诊断方面也更具优势，能更精准、灵敏地检测疾病，减少误诊。此外，纳米医学在诊断、治疗、医疗器械和植入物等领域都有重要应用，还在纳米机器人、对抗耐药微生物和癌症治疗等新兴领域展现出潜力。
3.3 用于医学的纳米材料
纳米材料具有独特性质，如高比表面积，能实现更大的药物负载。聚合物纳米材料可包裹多种药物分子，磁性材料的超顺磁性和半导体的量子限域等尺寸依赖性特性使其在医学领域得以应用。纳米材料在医学上有多种应用，包括纳米机械、纳米成像、组织工程、药物递送和作为抗菌剂等。例如，量子点（Q dots）用于生物成像，纳米纤维用于组织工程，纳米颗粒用于药物递送等。
4. 纳米医学在类风湿关节炎治疗中的应用
4.1 纳米颗粒用于 RA 疼痛管理
将药物封装在纳米载体中可保护药物并增强其疗效。脂质体作为纳米载体，能提高治疗 RA 药物的吸收，研究发现特定尺寸、表面电荷和 PEG 修饰的脂质体可延长循环时间并靶向炎症关节。胶束可溶解疏水药物，如 Dex - 负载的 PCL - PEG 胶束能减轻关节肿胀和骨丢失。白蛋白纳米颗粒也备受关注，MTX 负载的白蛋白纳米颗粒在炎症关节中停留时间更长。此外，硅和金属等人工纳米颗粒也用于药物递送，如 Au/Fe 和聚乳酸 - 乙醇酸共聚物（PLGA）制成的半壳纳米颗粒可用于治疗 RA 。
4.2 纳米药物用于改善病情抗风湿药
生物抗风湿药可改变疾病进程，通过抗体降低关节空间内促炎细胞因子水平。但抗体治疗可能会削弱免疫系统，使患者易感染。纳米医学可通过特定配体、肽和小分子靶向免疫细胞和滑膜细胞过表达的受体，增强药物疗效并减少副作用。
4.3 靶向纳米医学治疗类风湿关节炎
基于配体的靶向，如透明质酸、硫酸葡聚糖和叶酸等配体可靶向巨噬细胞受体，将药物输送到炎症关节。基于肽的靶向，如 RGD 和 ART - 1 肽可增强纳米医学对炎症关节新生血管内皮细胞的靶向性。
4.4 纳米颗粒用于抗炎治疗
高密度脂蛋白（HDL）可降低炎症，研究表明其能降低促炎细胞因子水平。纳米医学还利用氧化铈（CeO2）等降低慢性炎症介质水平，如一氧化氮清除球形纳米水凝胶可降低促炎细胞因子水平，Fe3O4/CeO2核壳纳米颗粒可有效清除活性氧（ROS） 。
5. 用于 RA 药物递送的纳米载体
脂质体是双层脂肪酸分子包裹水核的小球，作为药物递送载体具有生物相容性好等优势，但存在血液循环时间短、稳定性差等问题。聚合物纳米颗粒直径 1 - 1000nm，具有生物可降解性、合成灵活性和生物相容性等优点，可通过 PEG 化等方式延长血液循环时间，增强药物疗效。金属纳米颗粒具有独特物理、化学等特性，在医学中应用逐渐增多。量子点是 1 - 10nm 的半导体晶体，可用于生物成像和药物递送。固体脂质纳米颗粒（SLNs）尺寸为 120 - 200nm，用于控制药物递送。聚合物胶束由两亲性嵌段共聚物在水基液体中形成，可提高药物溶解性和生物利用度。
6. 纳米医学在 RA 中的临床应用
6.1 已批准的纳米药物
2012 - 2024 年，有多种纳米药物被批准用于 RA 治疗，如 Certolizumab Pegol、Methotrexate nanoparticles 等，这些药物通过纳米技术改善了药物递送和疗效 。
6.2 正在进行的临床试验
截至 2024 年 12 月，多项临床试验正在探索 RA 的新疗法，包括评估药物的长期安全性和有效性、优化治疗方案、研究肠道微生物与疾病的关系等。
6.3 临床转化的挑战
RA 治疗的临床转化面临诸多挑战，如疾病的异质性、可靠生物标志物难以确定、药物长期疗效和安全性未知、药物递送复杂、临床试验设计和终点存在问题、监管障碍以及个性化治疗困难和治疗费用高昂等。
7. 纳米医学用于早期诊断和生物标志物检测
7.1 纳米诊断和成像技术
纳米成像技术如超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）、金纳米结构、共轭聚合物纳米材料等用于炎症性关节炎的诊断和评估，可提高成像的敏感性和准确性，帮助早期诊断疾病。纳米诊断则利用纳米材料检测生物标志物，如通过 Au 纳米探针检测 RF，使用表面增强拉曼散射技术检测自身抗体等 。
7.2 类风湿关节炎中的生物标志物：纳米技术的作用
RA 的生物标志物包括 RF、抗 CCP 抗体、C 反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）等。RF 虽常见，但特异性不高；抗 CCP2 抗体特异性较强，与疾病严重程度和治疗反应相关。CRP 和 ESR 可反映炎症程度，但存在一定局限性。多生物标志物疾病活动评分（MBDA）可综合评估疾病活动度，但在临床应用中的价值仍存在争议 。
7.3 纳米技术在类风湿关节炎个性化医学中的应用
多项研究探讨了影响 RA 治疗效果和风险的因素，如年龄、性别、疾病严重程度等。目前的预后和预测模型存在变量选择方法不佳、内部验证不足和缺乏外部验证等问题，需要进一步改进以实现个性化治疗 。
8. 纳米医学靶向类风湿关节炎炎症通路
8.1 靶向炎症细胞的纳米颗粒（T 细胞、巨噬细胞）
T 细胞和巨噬细胞是 RA 发病机制的主要参与者。纳米颗粒可靶向巨噬细胞的甘露糖受体和清道夫受体等，递送药物减少炎症；也可靶向 T 细胞，如 Th17 细胞，阻止其激活和减少炎症 。
8.2 抑制促炎细胞因子的纳米医学
促炎细胞因子如 TNF - α、IL - 1β 和 IL - 6 在 RA 炎症中起重要作用。纳米医学可通过抗体 - 药物偶联物、siRNA 递送和封装小分子抑制剂等方式抑制这些细胞因子的产生或活性 。
8.3 关注滑膜组织和软骨再生
RA 会导致滑膜炎症和软骨损伤。纳米医学可靶向滑膜组织，精准递送抗炎药物；还可促进软骨再生，通过纳米颗粒将生长因子等分子输送到细胞，修复受损软骨 。
9. 纳米医学在 RA 治疗中的挑战和局限
纳米医学在 RA 治疗中面临靶向和浓度问题，如可能出现脱靶效应，且难以到达炎症关节；生物相容性和毒性方面，其对人体的长期影响尚不明确，需关注纳米材料的降解和清除；与免疫系统相互作用可能引发意外免疫反应或炎症，还可能被免疫系统清除；生产方面，纳米颗粒的生产过程复杂且成本高，难以扩大生产规模；监管和临床转化面临复杂的监管途径和临床试验挑战；此外，纳米药物的开发和生产成本高昂，限制了其可及性 。
10. 未来展望
目前对开发有效治疗 RA 的纳米载体兴趣浓厚，但现有治疗方法仍存在问题，RA 治疗需求迫切。纳米载体虽有发展，但在临床应用前还需克服诸多困难，如制造、生物相容性和大规模生产等问题。未来需进一步研究加速新型药物递送方法的临床转化，有望在 RA 和其他炎症性疾病治疗上取得重大进展 。
11. 结论
RA 是一种慢性炎症性疾病，免疫系统异常导致关节受损，影响患者生活质量。传统治疗药物如 Sulfasalazine 和 MTX 虽有效，但存在副作用。DMARD 药物是常用治疗手段，但也面临挑战。纳米材料在 RA 治疗和诊断中具有独特优势，不同纳米载体可有效承载抗 RA 药物并减少副作用，为 RA 治疗带来新希望，但仍需进一步研究和改进 。
