综述：丝氨酸代谢在肿瘤进展和免疫治疗中的作用

这篇综述系统阐述了丝氨酸-甘氨酸-一碳（SGOC）代谢通路在肿瘤发生发展中的核心作用，重点探讨了PHGDH、PSAT1、PSPH、SHMT等关键酶通过调控核苷酸合成、氧化还原平衡和表观遗传修饰促进肿瘤增殖、转移及耐药性的机制，并揭示了靶向该通路增强免疫治疗疗效的潜在策略。

　　

丝氨酸代谢：肿瘤代谢重编程的核心枢纽

作为继葡萄糖和谷氨酰胺后的第三大代谢底物，丝氨酸通过SGOC通路为肿瘤提供核苷酸合成原料和抗氧化物质。该通路起始于糖酵解中间产物3-磷酸甘油酸（3-PG），经PHGDH、PSAT1和PSPH催化生成丝氨酸，再通过SHMT1/2转化为甘氨酸并释放一碳单位。值得注意的是，线粒体SHMT2介导的一碳代谢与叶酸循环耦联，生成的5,10-亚甲基四氢叶酸（5,10-CH₂-THF）直接支撑嘌呤/嘧啶合成，而NADPH和谷胱甘肽（GSH）的生成则维持了肿瘤细胞的氧化还原稳态。

SGOC通路在肿瘤进展中的多维度作用

TCGA数据库分析显示，PHGDH在黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）中显著扩增，其通过稳定SLC7A11 mRNA抑制铁死亡，促进膀胱癌进展。在肝癌中，PRMT1介导的PHGDH甲基化通过降低氧化应激加速肿瘤生长，而FBXO7可通过泛素化降解PRMT1逆转这一过程。PSAT1则通过激活AKT/SP1/ITGA2轴驱动三阴性乳腺癌转移，在结直肠癌中通过mTOR/p70S6K通路诱导cyclin D1降解。

SHMT2的调控更具器官特异性：胃癌中其高表达与淋巴结转移相关，而结直肠癌中SHMT2与β-catenin相互作用形成正反馈环，促进Wnt信号通路的持续激活。有趣的是，低葡萄糖环境通过SIRT3去乙酰化稳定SHMT2，凸显代谢应激与表观修饰的交叉调控。

耐药性破解的新靶点

SGOC通路通过多重机制介导化疗耐药：PHGDH维持CRPC细胞 redox平衡以抵抗恩杂鲁胺，而PSAT1缺失通过ROS/JNK/c-Jun通路恢复NSCLC对厄洛替尼的敏感性。在5-氟尿嘧啶（5-FU）耐药的结直肠癌中，SGOC通路的激活通过UHRF1上调维持DNA甲基化，而联合丝氨酸剥夺可显著增强化疗效果。表观遗传层面，KDM4B通过降低H3K36me3抑制PHGDH转录，进而减弱肿瘤干细胞特性，这为克服EMT相关耐药提供了新思路。

免疫微环境的代谢调控

肿瘤细胞通过SGOC通路塑造免疫抑制性TME：FGFR3驱动的PSAT1过表达通过分泌丝氨酸激活TAMs中的PI3K/Akt通路，诱导M2型极化。PHGDH则通过生成α-酮戊二酸（α-KG）激活mTORC1，维持巨噬细胞的PD-L1表达。临床数据表明，SHMT2高表达与CD8⁺ T细胞浸润正相关，而PSAT1甲基化可预测乳腺癌免疫治疗响应。在胶质母细胞瘤中，PHGDH抑制通过增强STAT1信号使肿瘤对CAR-T细胞治疗敏感，这为联合疗法设计提供了理论依据。

治疗策略的转化前景

目前针对SGOC通路的抑制剂已展现临床潜力：PHGDH抑制剂NCT-503在去势抵抗性前列腺癌模型中克服恩杂鲁胺耐药；SHMT抑制剂SHIN2通过干扰m⁶A修饰增强来那度胺疗效。值得注意的是，基于患者SGOC酶表达谱的精准干预可能成为未来方向——如luminal型乳腺癌对丝氨酸剥夺治疗特别敏感，而PHGDH扩增型肿瘤则适合靶向代谢的联合免疫治疗。

未来研究需解决两个关键问题：一是开发能穿透血脑屏障的SHMT2抑制剂以减轻神经毒性，二是明确饮食干预（如丝氨酸/甘氨酸限制饮食）与靶向药物的协同效应。随着对SGOC通路时空动态调控认知的深入，代谢干预有望成为肿瘤精准治疗的重要拼图。