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喉咽鳞状细胞癌（SCC）预后差，缺乏全基因组检测研究。研究人员分析 45 例患者基因组变异，发现 MAP3K4 可能是新驱动基因，NOTCH1 - MAP3K4 相互作用影响肿瘤分化，为治疗提供潜在靶点。
在癌症的研究领域中，头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是世界上第六大常见肿瘤，全球患者基数庞大。2022 年，仅中国就约有 10.7 万新发病例和 6 万例死亡病例，预计到 2030 年，全球发病率还将上升 30%。即便采用手术、放疗、化疗、免疫疗法及联合疗法等综合治疗手段，其 5 年生存率也仅为 48% ，且近 10 年来无显著改善。喉咽鳞状细胞癌（SCC）作为 HNSCC 的一种，因其发病位置隐蔽，早期难以察觉，患者预后更差，5 年总生存率仅 30 - 35%。而且，不同种族、原发位置和病理分化程度的 HNSCC 存在显著生物学差异，但目前针对喉咽 SCC 的全基因组检测研究有限。为了深入了解喉咽 SCC 的发病机制，探索新的治疗靶点，首都医科大学附属北京同仁医院的研究人员开展了相关研究，研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上。
研究人员为了探究中国喉咽 SCC 患者基因组变异模式的特征及其与分化和临床意义的相关性，进行了一系列实验研究。主要技术方法如下：
- 样本采集：收集 2014 年 11 月至 2020 年 11 月首都医科大学附属北京同仁医院收治的 45 例喉咽 SCC 患者的肿瘤组织和病历资料，患者均为未接受过其他治疗的新诊断患者。
- 基因检测：从福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织样本中提取 DNA，采用联合探针锚定聚合测序技术检测基因突变，使用 688panel 进行多基因检测。
- 数据分析：运用多种生物信息学工具和算法对测序数据进行处理、分析突变类型、计算肿瘤突变负荷（TMB），并利用 UALCAN 数据库进行基因分析，通过多种统计方法分析数据相关性。
研究结果如下：
- 突变模式：在 45 例患者中评估了 688 个基因的四种主要体细胞突变，发现 NOTCH1、TP53、FAT1 和 MAP3K4 突变率最高，均超 30%。还发现 NOTCH1 与 CSMD3 存在显著相互排斥关系，部分基因间存在共发生关系。通过 DriverML 模型预测，MAP3K4（33%）可能是驱动基因，且多数患者的突变基因集中在 NOTCH 和 RTK - RAS 信号通路12。
- TMB、分化与生存的相关性：不同分化程度患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）存在显著差异，低分化患者预后更差。TMB 水平大于 1 的患者 OS 和 PFS 更好，在低分化患者中这种差异更明显34。
- 分化与突变的相关性：NOTCH1 与 CSMD3 相互排斥，携带不同突变组合的患者分化程度存在差异。MAP3K4 可能是高分化喉咽 SCC 的驱动基因，且与 NOTCH1 突变状态相关，携带不同 NOTCH1 和 MAP3K4 突变组合的患者分化程度不同56。
- NOTCH1 和 MAP3K4 表达相关性：通过 UALCAN 数据库分析 564 例 HNSCC 样本，发现 NOTCH1 和 MAP3K4 在不同肿瘤中的表达存在差异，在 HNSCC 样本中的表达高于正常组织，且分化程度越差表达越高7。
研究结论和讨论部分指出，研究人员首次发现 MAP3K4 可能是中国喉咽 SCC 患者的潜在新驱动基因，且 NOTCH1 - MAP3K4 的相互作用可能影响喉咽 SCC 的分化和进展。这一发现为喉咽 SCC 的治疗提供了潜在的干预和治疗靶点，有望改善患者的预后。不过，目前的研究仍存在一定局限性，还需要进一步开展大规模样本验证和深入研究，以明确其具体机制和临床应用价值 。总体而言，这项研究为喉咽 SCC 的研究开辟了新方向，对推动该领域的发展具有重要意义。
