《Discover Oncology》：Laparoscopic curative resection following perioperative chemotherapy with 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel and its influence on Claudin18.2 expression in advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a two-case report
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为探究围手术期化疗对晚期胃或食管胃结合部腺癌（GEJ）的疗效及对 Claudin18.2（CLDN18.2）表达的影响，研究人员报告 2 例相关病例。结果显示该化疗有效，且化疗后 CLDN18.2 表达有变化。这为相关癌症治疗提供新思路。
在癌症的世界里，胃癌一直是个 “狠角色”。它不仅是全球第五大常见癌症，还是第四大致命癌症，2020 年全球约 76.9 万人因它失去生命。在西方国家，对于局部晚期可切除的胃或食管胃结合部腺癌患者，围手术期化疗已成为标准治疗策略。像早期的医学研究理事会辅助胃癌输注化疗试验就发现，与单纯手术相比，使用表柔比星、顺铂和 5 - 氟尿嘧啶（ECF）方案的围手术期化疗能改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。后来，更有效的 5 - 氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛（FLOT）方案出现，进一步提升了患者的总生存期。
在日本，先进的外科技术让扩大淋巴结清扫（ELND）的胃切除术得以开展，术后化疗也备受关注。但对于晚期胃癌患者，尤其是有广泛淋巴结转移（ELM）或可切除大肿瘤的患者，术前化疗的最佳方案还没有定论。为了填补这一空白，来自日本札幌东德洲会医院（Sapporo Higashi Tokushukai Hospital）的研究人员 Tohru Takahashi、Takahiro Ishii 等人开展了一项研究，他们的成果发表在《Discover Oncology》杂志上。
这项研究意义重大。如果能明确围手术期化疗的最佳方案，就能让更多患者受益，提高他们的生存质量和生存时间。而且，研究化疗对肿瘤相关蛋白表达的影响，有助于开发更精准有效的治疗方法。
研究人员采用的主要关键技术方法有：首先是内镜检查（Esophagogastroduodenoscopy，EGD），用于观察胃部和食管情况，获取病变组织进行活检；其次是影像学检查，如对比造影、增强计算机断层扫描（CT）和正电子发射断层扫描 - CT（PET - CT），帮助判断肿瘤的位置、大小、形态以及是否有转移；最后是免疫组化染色，检测 Claudin18.2（CLDN18.2）和碱性成纤维细胞生长因子 2（FGFR2）的表达情况。
病例呈现
- 病例 1：一位三十多岁的男性因上腹部不适就诊，检查发现食管胃结合部肿瘤。EGD 显示胃壁增厚，活检为印戒细胞癌，HER2 表达不明确。影像学检查表明肿瘤侵犯食管。他被诊断为可切除的 Siewert III 型食管胃结合部腺癌，分期为 cT4aN2M0、cStage III。接受术前 4 周期 FLOT 化疗后，肿瘤标志物水平下降，肿瘤明显缩小，分期变为 ycT3 N1M0、ycStage III。随后进行腹腔镜全胃切除术加经裂孔食管远端切除术和 ELND。术后出现双侧肺不张和左下肺动脉血栓，经治疗康复。病理显示肿瘤细胞大量消失，免疫组化染色发现化疗前 CLDN18.2 在印戒细胞中阴性，化疗后在有神经侵犯的印戒细胞中阳性。患者术后 1.5 年未复发。
- 病例 2：一位六十多岁的男性因心悸、严重贫血就诊，EGD 发现胃窦小弯侧肿瘤，病理为中低分化腺癌。CT 显示胃壁增厚、淋巴结肿大。他被诊断为 cT4aN3M0、cStage III。先进行腹腔镜胃空肠吻合术改善营养，再接受 4 周期 FLOT 化疗，肿瘤缩小，分期变为 ycT3 N2M0、ycStage III。之后进行腹腔镜远端胃切除术和 ELND，术后出现淋巴瘘，经治疗康复。免疫组化染色显示化疗后低分化腺癌细胞中 CLDN18.2 阳性强度增加。患者术后接受 1 周期化疗后停药，1 年未复发。
讨论
在欧洲，FLOT 化疗是局部晚期可切除胃癌或食管胃结合部腺癌的标准围手术期治疗方案。研究人员尝试将分子靶向抗体治疗与 FLOT 化疗联合，如 HER2 靶向治疗和免疫检查点抑制剂联合 FLOT 化疗，提高了病理完全缓解（pCR）率，但抗血管生成药物联合 FLOT 化疗却未改善 pCR 率，还增加了吻合口漏的风险。在日本，术前顺铂和口服氟嘧啶硅酸钛（TS - 1）化疗是局部晚期胃癌伴 ELM 的临时标准治疗方案。新的试验正在比较 DOS 和 FLOT 方案，以确定最佳治疗方案。回顾性研究显示，FLOT 方案相比其他方案有更高的总体缓解率和 R0 切除率，能改善患者的 OS 和 PFS，但不同种族对化疗方案的反应存在差异。
FLOT 化疗虽有效，但会引发严重不良事件，这两例患者就出现了术后并发症。研究人员认为这些并发症并非直接由 FLOT 化疗引起，而是肿瘤进展和手术技术困难共同导致的。研究人员对 CLDN18.2 和 FGFR2 进行免疫组化染色，发现 FGFR2 在两种癌症中均为阴性，而 CLDN18.2 在高分化成分中的表达高于低分化成分，且化疗后低分化腺癌中 CLDN18.2 表达上调。这表明 CLDN18.2 表达可能与组织学分化有关，针对 CLDN18.2 的单克隆抗体 zolbetuximab 可能对高恶性癌症更有效，可用于新辅助或复发一线治疗，但还需更多研究证实。
这项研究存在一定局限性，样本量小，且研究对象的生物学特征不同，限制了对 FLOT 化疗疗效的全面评估，研究结果与亚洲其他人群的研究可能缺乏可比性。不过，总体而言，围手术期 FLOT 化疗对晚期可切除的胃或食管胃结合部腺癌有效，能实现 R0 切除和微创手术。检测 CLDN18.2 有助于预测化疗疗效，指导化疗与 zolbetuximab 联合治疗，为相关癌症的治疗开辟了新方向，未来还需要更多研究来进一步验证和完善这些发现。
