综述：遗传性癌症基因在种系基因检测后的二次发现——文献系统综述

这篇综述系统分析了种系基因检测(NGS)中遗传性癌症(HC)基因二次发现(SF)的临床意义，归纳了ACMG和SFMPP指南差异，指出约1.3%受检者携带可干预的HC基因变异（如BRCA1/2），强调披露SF虽引发短暂焦虑但能通过监测实现早期癌症诊断（9例证实），为优化基因组筛查提供了循证依据。

　　

Secondary findings in hereditary cancer genes after germline genetic testing-systematic review of literature

Introduction
随着新一代测序技术(NGS)在临床的广泛应用，种系基因检测中遗传性癌症(HC)基因的二次发现(SF)检出率显著提升。这类与检测初衷无关却具有医学可操作性的变异，引发了关于披露标准、临床管理和伦理问题的全球讨论。ACMG将SF定义为"对预设基因列表的主动筛查结果"，区别于不可预见的"偶然发现"，这一概念差异成为后续研究的理论基础。

Current recommendations
国际指南呈现动态演进特征：

• ACMG 2013年首次提出56个基因的最小报告清单，2023年更新至81个基因（含28个HC相关基因），强调年度更新机制
• 法国SFMPP指南则列出36个必报HC基因，突出患者自主权（opt-out机制）
• 两大指南交叉区域包含BRCA1/2、MLH1等高频基因，但ACMG v3.2新增的CDKN2A等基因未纳入法国清单

Methodological rigor
研究严格遵循PRISMA框架，筛选30项涉及145,424例受试者的研究。纳入标准聚焦：

• 采用WES/WGS或多基因panel检测(MGPT)
• 报告HC基因SF频率
• 排除产前/儿科专项研究
  值得注意的是，3项研究在遗传性肿瘤综合征患者中报道SF，可能模糊原发性与二次发现的界限。

Epidemiological insights
数据揭示：

• 总体SF检出率0.4-3.1%，相当于每75人中就有1人携带HC基因致病突变
• HBOC综合征基因（BRCA1/2等）占72%，林奇综合征基因（MLH1等）次之
• 冰岛deCODE研究（n=57,933）显示1.7%人群携带ACMG v3.0清单相关变异

Clinical outcomes
披露SF产生连锁反应：

• 心理影响：短期焦虑（Nolan 2024a）但零后悔率（Hart 2019）
• 级联检测：67名亲属接受筛查，检出18例阳性
• 临床获益：9例通过监测发现早期癌症，3例预防性手术切除癌前病变
  西班牙研究（Carrasco 2023）特别指出，55%的SF携带者无相关癌症家族史，意味着传统筛查会漏诊这些高危个体。

Ethical dilemmas
知情同意呈现"高接受悖论"：

• 92%受试者选择接收SF（Nolan 2024a）
• 但15%受访者回忆不起同意过程，凸显遗传咨询的重要性
  法国模型要求签署书面同意的做法，为平衡患者自主权与临床获益提供范本。

Future perspectives
现存挑战包括：

• 不同指南基因清单的 harmonization
• 长期随访数据缺乏（现有研究平均随访<5年）
• 医疗系统承载力评估
  作者强调，随着成本下降（WES现价<$500），将HC基因SF纳入常规筛查的经济学论证将更具说服力。

Conclusion
种系基因检测如同双刃剑，在解开疾病谜团的同时，也暴露出癌症易感性的"意外礼物"。系统性数据证明，基于ACMG最小清单的SF披露能有效识别高危人群，但需要配套的心理支持、家族筛查和终身监测体系。未来研究应聚焦SF携带者的长期预后，以及基因组筛查在公共卫生领域的实施路径。