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为解决曲妥珠单抗德鲁昔康（T-DXd）治疗 HER2 阳性胃癌时恶心呕吐管理未充分评估的问题，研究人员开展多中心随机开放标签 2 期研究。结果显示双联和三联止吐方案均未达预期，需进一步研究优化止吐方案。这对改善患者治疗体验意义重大。
在癌症治疗领域，胃癌一直是全球范围内的 “健康杀手”。每年，它无情地夺走超过 70 万患者的生命，严重威胁着人类的健康。对于晚期不可切除的胃癌患者而言，全身化疗虽为标准治疗手段，却难以显著改善预后，患者的中位生存期仅有 12 - 16 个月，这一数据让无数患者和家属陷入绝望。
随着医学研究的不断深入，个性化治疗给晚期胃癌患者带来了新希望。曲妥珠单抗（trastuzumab），一种抗人表皮生长因子受体 2（HER2）单克隆抗体，与全身化疗联合应用，成功改善了 HER2 阳性晚期胃癌患者的生存状况，开启了胃癌精准治疗的新篇章。而在 2020 年，曲妥珠单抗德鲁昔康（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）横空出世，这种由人源化抗 HER2 单克隆抗体与细胞毒性拓扑异构酶 I 抑制剂通过可裂解的四肽连接子结合而成的抗体 - 药物偶联物，更是显著延长了 HER2 阳性晚期胃癌患者的总生存期，成为治疗 HER2 阳性晚期胃癌的关键药物 。
然而，T-DXd 并非完美无缺。在为患者带来生存希望的同时，它也带来了令人困扰的副作用 —— 恶心和呕吐。在 DESTINY - Gastric01 试验中，接受 T-DXd 治疗的患者中，任何级别的呕吐发生率达 26%，恶心发生率更是高达 63%。美国国家综合癌症网络（NCCN）也将 T-DXd 列为高度致吐药物。但目前，T-DXd 治疗引发的呕吐和恶心风险尚未得到充分评估，传统预防措施的有效性也不明晰。为了让更多患者能从 T-DXd 的长期治疗中获益，找到有效的恶心呕吐管理方法迫在眉睫。
在这样的背景下，来自日本多个研究机构的研究人员开展了一项名为 EN - enhance 的研究，旨在探寻针对接受 T-DXd 治疗的日本胃癌患者的最佳止吐方案。该研究成果发表在《International Journal of Clinical Oncology》杂志上。
研究人员采用了多中心随机开放标签 2 期研究的方法。他们从日本 29 个研究机构招募了符合条件的患者，这些患者年龄在 20 岁以上，ECOG 体能状态评分（PS）为 0 - 2，确诊为 HER2 阳性（免疫组化 [IHC] 3+或 IHC 2+且原位杂交 [ISH] 阳性）的胃癌或胃食管交界癌患者，且计划接受 T-DXd 作为三线或更后线治疗。
研究人员将患者随机分为两组，一组接受双联方案（地塞米松和帕洛诺司琼），另一组接受三联方案（阿瑞匹坦或福沙匹坦、地塞米松和帕洛诺司琼），按照 1:1 的比例进行分配，并根据性别、胃切除术状态和研究机构进行分层。两组患者均在 T-DXd 给药前 1 天开始使用止吐药物，并持续观察 21 天内的呕吐事件和恶心情况 。
在主要终点方面，研究关注的是 T-DXd 给药后 21 天内（整个周期）的止吐完全缓解（CR）率，CR 的定义为研究期间无呕吐事件且未使用解救药物。同时，研究还设置了多个次要终点，包括急性期（0 - 24 小时）和延迟期（2 - 21 天）的 CR 率、完全控制（无呕吐事件、未使用解救药物且无明显恶心）以及总控制（无呕吐事件、未使用解救药物且无恶心）情况，此外还评估了总生存期（OS）、治疗失败时间（TTF）和安全性等指标。
在统计分析上，研究采用了随机 2 阶段 2 期研究设计，根据先前研究数据设定了阈值 CR 值为 45%，并据此计算出每组所需样本量为 29 例患者，共 58 例患者纳入最终分析。
研究结果显示，60 例患者被纳入研究，最终 58 例患者（每组 29 例）被纳入主要和次要终点的疗效分析。两组患者的基线特征相似，中位年龄均为 72 岁。双联方案组和三联方案组的整体 CR 率分别为 41.4%（12/29）和 37.9%（11/29），均未达到预先设定的阈值（>18/29）。急性期时，两组的 CR 率均为 86.2%（25/29），延迟期的 CR 率与整体周期相似 。在完全控制和总控制率方面，两组在各个阶段也未显示出明显差异。通过 Kaplan - Meier 分析 TTF 发现，两组之间无统计学显著差异（p = 0.803）。
在恶心和呕吐的发生及持续时间上，出现呕吐事件的患者中，双联方案组首次呕吐事件的中位发生时间为 3.0 天（范围 2 - 13 天），三联方案组为 3.0 天（范围 1 - 16 天）；双联方案组首次恶心发作的中位时间为 2.0 天（1 - 13 天），三联方案组为 3.0 天（1 - 19 天）。双联方案组呕吐事件的中位持续时间为 3.5 天（1 - 14 天），三联方案组为 4.0 天（1 - 19 天）；双联方案组恶心的中位持续时间为 8.0 天（1 - 14 天），三联方案组为 10.0 天（1 - 21 天）。
安全性方面，双联方案组 51.7% 的患者出现任何级别的不良事件，三联方案组这一比例为 76.7%；≥3 级不良事件在双联方案组中的发生率为 10.3%，在三联方案组中则高达 46.7%。
通过多变量分析，研究人员发现预处理体重指数是呕吐的风险因素，而在恶心方面未发现统计学显著的风险因素。
综合来看，这项研究的主要发现是双联方案和三联方案均未达到研究设定的 CR 标准。这意味着，目前的两种止吐方案都无法有效控制 T-DXd 治疗引起的恶心和呕吐，还需要进一步研究来更好地了解 T-DXd 引发的恶心和呕吐的特点，从而制定出更适合患者需求的止吐方案。这对于改善患者的治疗体验、提高治疗依从性、延长患者生存期以及提升生活质量都具有重要意义。未来的研究可以在本次研究的基础上，优化止吐药物的选择和使用时机，探索更有效的联合治疗方案，为胃癌患者带来更多的希望。
