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为评估 HP518（一种靶向野生型雄激素受体（WT-AR）和突变型 AR 配体结合域（AR-LBD）的口服蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）蛋白降解剂）对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的疗效，研究人员开展多中心、首次人体、开放标签的 1 期剂量递增研究。结果显示其安全性可接受且部分患者有疗效，为 mCRPC 治疗带来新希望。
HP518 是一种口服的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）蛋白降解剂，它能够瞄准野生型雄激素受体（WT-AR）以及突变型雄激素受体配体结合域（AR-LBD）。一项针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者开展的多中心、首次人体试验、开放标签的 1 期剂量递增研究，旨在评估 HP518 的安全性、药代动力学（PK）以及抗肿瘤活性。
共有 22 位 mCRPC 患者参与试验，这些患者在至少接受过 1 种新型雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗后病情出现进展，且接受过不超过 1 线化疗。他们每日口服一次 HP518，分组依次进行。研究并未依据 AR-LBD 突变情况筛选患者。研究目的包括评估安全性、耐受性、最大耐受剂量、药代动力学（PK），同时依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1 和前列腺癌工作组 3（PCWG3）标准，通过前列腺特异性抗原（PSA50）反应和影像学反应来评估疗效。探索性目标则包含利用无细胞 DNA 进行基因组分析。
大部分治疗期间出现的不良事件（TEAE）为 1 级或 2 级。最常见的不良事件有恶心呕吐、疲劳、便秘、腹泻以及食欲下降。10 起严重不良事件（SAE）中，仅有 1 起（呕吐）被认为与药物相关。没有患者出现剂量限制性毒性（DLT），也没有不良事件导致剂量降低或研究中断。多次给药后，HP518 的药代动力学似乎趋于平稳，其暴露量和剂量之间呈现出小于剂量比例的关系。有 2 名患者出现部分缓解，3 名患者出现 PSA50反应。
在这项初期的 1 期研究中，HP518 在部分经 ARPI 治疗后病情进展的 mCRPC 患者中，展现出可接受的安全性和治疗反应，值得进一步深入研究。本研究在 ClinicalTrials.gov 上的标识符为：NCT05252364。
