综述：神经退行性疾病中线粒体功能障碍的研究进展

（编辑推荐）本综述系统阐释了线粒体功能障碍（氧化应激、动力学异常、mtDNA损伤）在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病中的核心作用，并展望了基于线粒体质量控制（MQC）的新型诊疗技术，为开发靶向治疗策略提供理论基石。

　　

Abstract
神经系统的高能耗特性使线粒体功能障碍成为神经退行性疾病的关键病理机制。最新研究表明，线粒体氧化应激、分裂融合失衡（mitochondrial dynamics）和线粒体DNA（mtDNA）损伤共同构成"线粒体三联征"，通过破坏神经元能量代谢和钙稳态，加速β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和α-突触核蛋白聚集。

线粒体氧化应激的级联效应
活性氧（ROS）过度产生会引发脂质过氧化链式反应，导致复合物I_mito和ATP合酶功能受损。在AD患者大脑中，8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）水平升高直接印证了氧化损伤与tau蛋白过度磷酸化的正相关性。有趣的是，PD黑质区线粒体GSH/GSSG比值异常，提示氧化还原失衡可能是多巴胺能神经元选择性死亡的"阿喀琉斯之踵"。

线粒体动力学的双刃剑效应
Drp1介导的过度分裂会形成功能缺陷的碎片化线粒体，而OPA1表达下调则导致HD患者纹状体线粒体网络结构瓦解。活体成像技术揭示，MS病灶中"线粒体交通堵塞"现象阻碍了轴突能量供应，这为解释脱髓鞘病变的代谢基础提供了新视角。

mtDNA损伤的跨代影响
聚合酶γ（POLG）突变导致的mtDNA缺失在老年脑中呈年龄依赖性积累。值得注意的是，PD患者脑脊液中mtDNA拷贝数与运动症状严重程度呈显著负相关，提示其可能成为疾病分期的生物标志物。

诊疗技术新纪元
二次谐波成像（SHG）实现了线粒体膜电位动态监测，而纳米传感器阵列可实时捕捉单个线粒体的ROS爆发。人工智能辅助的形态组学分析（Morphomics）正重新定义线粒体亚型的分类标准。

治疗策略的破局之路
靶向线粒体的抗氧化剂（如MitoQ）通过亲脂性三苯基膦阳离子（TPP⁺）特异性富集，SkQ1则展现出改善AD模型空间记忆的惊人效果。值得关注的是，运动诱导的PGC-1α通路激活可同时上调线粒体生物发生（biogenesis）和自噬流（flux），这种"一石二鸟"效应为非药物干预提供了理论支持。

展望
基于CRISPR-Cas9的mtDNA编辑技术（如mitoARCUS）与干细胞衍生线粒体移植（MITO-transfer）的结合，可能开创神经保护的新纪元。但如何突破血脑屏障递送效率和解决异体线粒体免疫排斥，仍是临床转化必须面对的"双子塔"挑战。