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这篇综述聚焦帕金森病（PD）与嗅觉功能障碍（OD）。阐述了 α- 突触核蛋白（α-syn）聚集致神经元死亡机制，介绍了 PD 伴 OD 的临床前模型，探讨了针对 α-syn 和嗅觉通路的治疗策略，对深入理解 PD 及开发新疗法意义重大。
引言
帕金森病（PD）是一种渐进性神经退行性疾病，给全球带来沉重负担。1997 年发现 α- 突触核蛋白（α-syn）基因突变与家族性 PD 有关，α-syn 是路易小体的主要成分，其异常形式可致神经元死亡，在 PD 早期可引起嗅觉功能障碍（OD）。OD 是 PD 常见非运动症状，早于运动症状出现，影响患者生活质量，也是 PD 的支持性诊断生物标志物 。
α- 突触核蛋白的纤维化及其毒性
α-syn 单体是一种内在无序、可溶且高度灵活的蛋白质，其聚集受多种因素影响，包括分子间静电和疏水相互作用、基因突变、盐离子或金属离子结合等。聚集后的 α-syn，无论是寡聚体还是纤维状形式，在 PD 和其他突触核蛋白病中都发挥着致病作用。它们可通过轴突在神经元间传递，引发路易小体和路易神经突病理变化，导致神经元死亡。
α- 突触核蛋白寡聚体毒性在 PD 中的作用
α-syn 寡聚体是由非共价蛋白结合形成的大分子复合物，结构不稳定。它可通过被动扩散和内吞途径进入神经元，干扰细胞功能，增加细胞内 Ca2+和活性氧（ROS）产生，导致细胞死亡。此外，细胞外 α-syn 寡聚体还会影响突触传递和长时程增强，与认知障碍有关。同时，年龄会影响 α-syn 寡聚体的清除，其释放的寡聚体也会导致神经元活动缺陷。
α- 突触核蛋白病理与 PD 中的嗅觉缺陷
PD 中 α-syn 病理进展存在争议，有观点认为其始于嗅球（OB）并向其他脑区扩散。研究发现，α-syn 聚集会影响 OB 和梨状皮质的神经元活动，干扰气味信息处理。通过对小鼠模型的研究，发现 α-syn 病理会导致 OB 神经发生减少、颗粒细胞抑制活动降低等，进而引起嗅觉检测和辨别能力下降。
嗅觉功能障碍：PD 的潜在早期生物标志物
早期 PD 难以检测，寻找合适的生物标志物至关重要。基于 α-syn 水平的检测方法可用于早期检测，而嗅觉功能检测因其在 PD 早期出现异常，也可作为潜在生物标志物。不同类型的 PD 患者嗅觉功能受损程度不同，且嗅觉障碍能帮助区分 PD 与其他震颤疾病，还与认知下降相关。
临床评估嗅觉功能障碍的方法
嗅觉功能评估对诊断和监测 PD 等疾病意义重大，常用的评估标准包括气味识别、辨别、敏感性、习惯化和匹配等。临床常用的测试方法有宾夕法尼亚大学嗅觉识别测试（UPSIT）和嗅棒测试（Sniffin’ Sticks Test）等。此外，结合客观的电生理 / 成像读数和心理物理学测量，有助于提高 OD 诊断的准确性。
PD 伴嗅觉功能障碍的动物模型
动物模型对研究 PD 发病机制和治疗策略意义重大。常用的建立 PD 伴 OD 动物模型的方法包括神经毒素法和基因法。神经毒素如 6 - 羟基多巴胺（6-OHDA）、1 - 甲基 - 4 - 苯基 - 1,2,3,6 - 四氢吡啶（MPTP）等可诱导动物出现运动和嗅觉症状；基因模型则通过靶向与 α-syn 发病机制相关的基因突变来构建。
针对 α- 突触核蛋白和嗅觉通路的治疗策略
目前 PD 尚无治愈方法，治疗策略主要针对 α-syn 表达，包括阻止其聚集、调节相关酶、增强清除或抑制其传播。具体方法有基因沉默、使用小分子抑制剂、鼻脑给药、免疫疗法、针对 α-syn 翻译后修饰（PTMs）的治疗等。此外，多巴胺替代疗法、深部脑刺激（DBS）、干细胞治疗、嗅觉训练等也在 PD 治疗中发挥着重要作用。
PD 与伴有嗅觉缺陷的传染病之间的关联
嗅觉系统易受病原体感染，PD 与传染病之间存在关联，尤其是病毒感染引发的帕金森综合征。PD 患者感染 SARS-CoV-2 的风险更高，且 COVID-19 感染与 PD 在临床和病理特征上有重叠，可能增加 PD 发病风险。“hit-and-run” 假说可解释两者之间的联系，但具体机制仍需进一步研究。
结论
理解 PD 的复杂病理仍是一个重大挑战，这导致诊断延迟和治疗选择有限。认识到在主要症状出现之前的早期病理特征，对于深入了解疾病的发生和发展至关重要。与 OD 的相关性引发了重要问题，例如为什么嗅觉系统对 PD 病理特别敏感，以及哪些潜在的神经机制调节 α-syn 病理聚集体在大脑中的特定传播模式，最终导致感觉和认知缺陷。通过开发可靠的动物模型和采用多方面的实验方法，有望深入了解基于这些复杂因素的 PD 发展机制。在这种情况下，监测嗅觉健康和功能障碍变得至关重要。
