基于计算评估的倍半萜内酯作为CB2受体调节剂在神经退行性疾病预防中的潜力研究

为解决神经退行性疾病的治疗难题，研究人员通过计算生物学手段（分子对接、500 ns分子动力学模拟/MDS、ADMET预测）筛选了85种倍半萜内酯，发现podachaenin（PubChem CID: 15,828,229）对CB2受体结合亲和力（?12.242 kcal/mol）优于天然配体及参考药物，其复合物通过氢键、Pi-烷基等相互作用保持稳定，结合自由能达?40.92±4.56 kcal/mol。该化合物具备良好药代动力学特性，有望成为神经药物设计的先导分子，为疾病预防提供新策略。

　　

神经退行性疾病已成为全球健康重大挑战，而大麻素受体2型(CB2)因其在调控炎症和神经保护中的关键作用，被视为极具潜力的治疗靶点。倍半萜内酯作为一类结构多样的天然化合物，其生物活性备受关注。本研究采用分子对接、500纳秒分子动力学模拟(MDS)和ADMET预测等计算手段，系统评估了85种倍半萜内酯作为CB2调节剂的潜力。结果显示，化合物podachaenin（PubChem CID: 15,828,229）以?12.242 kcal/mol的结合能拔得头筹，不仅超越天然配体(?12.168 kcal/mol)，更显著优于临床参考药物阿扑吗啡(?9.482 kcal/mol)、丹曲林(?8.861 kcal/mol)和加兰他敏(?9.689 kcal/mol)。

深入分析发现，CB2-podachaenin复合物通过氢键网络、烷基/Pi-烷基相互作用及范德华力维持结构稳定性。长达500 ns的MDS模拟从根均方偏差(RMSD)、溶剂可及表面积(SASA)等几何参数证实了复合物与受体apo结构的动态稳定性。结合自由能计算(?40.92±4.56 kcal/mol)进一步验证了其热力学优势。ADMET特性预测显示，该化合物具有与参考药物相当的优良药代动力学特征。

这项研究首次通过多尺度计算策略揭示podachaenin作为CB2调节剂的分子机制，为神经退行性疾病预防性治疗提供了新型候选分子。研究者建议后续开展体内外实验验证其先导化合物潜力，推动神经药物研发的突破性进展。