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为解决区分边缘叶为主的年龄相关性 TDP-43 脑病神经病理改变（LATE-NC）和额颞叶变性伴 TDP-43 包涵体（FTLD-TDP）的诊断难题，研究人员分析相关病例，开发分类模式。结果显示能可靠区分两者，且发现 GRN（rs5848）风险等位基因与 LATE-NC Stage 3 相关。这为诊断提供依据。
在神经科学的神秘领域中，大脑疾病的诊断一直是个充满挑战的难题。边缘叶为主的年龄相关性 TDP-43 脑病神经病理改变（LATE-NC）和额颞叶变性伴 TDP-43 包涵体（FTLD-TDP）这两种疾病，就像一对难以分辨的孪生兄弟，让医生和研究人员头疼不已。LATE-NC 在 85 岁以上人群中，超过 30% 的人在尸检时会被发现，而其中 LATE-NC Stage 3 约占 LATE-NC 病例的 10% ，且 85 岁以上人群中患 LATE-NC Stage 3 病理的终生风险约为 4%。FTLD-TDP 相对少见，终生风险约为 1:1000。这两种疾病在病理特征上存在重叠，尤其是在 LATE-NC Stage 3 时，TDP-43 蛋白病变出现在中额叶 gyrus（MFG），与 FTLD-TDP 难以区分，而且在遗传学和临床表现方面也有相似和差异之处，这使得准确诊断变得更加困难。此前的研究虽然提出了一些区分方法，但都存在局限性，诊断的 “边界区域” 仍然模糊不清。所以，找到一种可靠的方法来区分它们，成为了神经科学领域亟待解决的重要问题。
为了攻克这一难题，来自美国肯塔基大学（University of Kentucky）、加利福尼亚大学欧文分校（University of California Irvine）和梅奥诊所（Mayo Clinic）等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Acta Neuropathologica》上，为这一领域带来了新的曙光。
研究人员为开展此项研究，采用了多种关键技术方法。他们从肯塔基大学阿尔茨海默病研究中心（UK-ADRC）脑库、梅奥诊所脑库和加利福尼亚大学欧文分校 The 90+ Study 脑库获取人类脑组织样本。通过免疫组织化学方法，对 MFG（Brodmann area [BA] 9）的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织进行染色，以观察 TDP-43 蛋白病变。利用数字病理学技术，对 TDP-43 病理进行量化分析。同时，从国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）和阿尔茨海默病遗传联盟（ADGC）数据集获取临床和遗传数据进行分析。
下面来看具体的研究结果：
- 研究工作流程和参与者：研究人员从三个不同脑库选取脑组织样本，重点分析 MFG 中的磷酸化 TDP-43 免疫组织化学（IHC）情况。肯塔基大学脑库（UK-BB）选取了 9 例最严重的 LATE-NC Stage 3 病例和 3 例 FTLD-TDP 病例；加利福尼亚大学欧文分校脑库（UCI-BB）的 13 例 LATE-NC Stage 3 病例中，1 例因组织技术问题被排除，最终纳入 12 例；梅奥诊所脑库（Mayo-BB）选取了 27 例涵盖多种 TDP-43 蛋白病的样本。
- 区分 LATE-NC Stage 3 与 FTLD-TDP 的潜在挑战场景：部分病例在诊断上存在模糊性，如一些临床诊断为 FTD 和 / 或运动神经元疾病的个体，其 MFG TDP-43 蛋白病变水平与 LATE-NC 相似；还有 2 例临床符合 LATE 诊断的病例，却有较高水平的 MFG TDP-43 蛋白病变。进一步分析发现，存在三种潜在诊断挑战：FTLD-TDP Type B 伴有颗粒型 TDP-43 神经元细胞质包涵体（gNCIs），其量化读数有时与 LATE-NC 重叠，但通过光镜可识别其独特的 “粉状” 核周环 TDP-43 免疫反应性；FTLD-MND 病例的 MFG TDP-43 蛋白病变情况多样，但通过对运动神经元进行 TDP-43 IHC 染色可准确诊断；疑似边缘叶为主的神经元包涵体 4R tauopathy（LNT）病例，其 MFG TDP-43 病理负担可能与 FTLD-TDP 重叠，但临床更符合 AD 或 LATE，且有大量 MTL tau 年龄相关性 tau 星形胶质细胞病变。
- 使用 TDP-43 病理计数并整合临床信息对 TDP-43 蛋白病亚型进行总体比较：研究人员将新的诊断标准与 Robinson 等人推荐的 “手工计数” TDP-43 病理方法相结合，成功将所有纳入病例正确分类为 LATE-NC 或其他非 LATE-NC 疾病。
- LATE-NC 各阶段的神经病理特征：研究人员分析了 417 例 UK-ADRC 病例中 LATE-NC 阶段与伴随的阿尔茨海默病神经病理改变（ADNC）之间的关系，发现 LATE-NC 与更高的 Braak NFT 阶段呈正相关，但 Aβ 和 pTau 负担在 LATE-NC Stage 2 和 Stage 3 之间相对稳定。
- LATE-NC Stage 2 和 Stage 3 的临床特征比较：研究人员在 NACC NP 数据集的便利样本中评估了 571 名参与者（459 例 LATE-NC Stage 2，112 例 LATE-NC Stage 3），发现 LATE-NC Stage 3 的认知功能低于 Stage 2，但差异无统计学意义。在神经精神症状方面，只有幻觉在两个阶段之间存在显著差异。
- 与 LATE-NC Stage 3 相关的遗传变异：研究人员对 TMEM106B、GRN 和 APOE 的已知多态性进行遗传分析，发现 GRN rs5848 T 等位基因与 LATE-NC Stage 3 存在剂量依赖性关联，携带该等位基因可能加速 LATE-NC 从 Stage 2 进展到 Stage 3；而 TMEM106B 和 APOE 多态性与 LATE-NC Stage 3 的进展无关。
综合研究结论和讨论部分，这项研究具有重要意义。研究人员通过对 TDP-43 组织形态学和 MFG 中病变严重程度的分析，并结合临床信息，成功找到了可靠区分严重 LATE-NC 和 FTLD-TDP 的特征，为 LATE-NC Stage 3 提供了诊断标准。同时，研究还发现 GRN rs5848 纯合性是 LATE-NC Stage 3 的遗传因素之一。这不仅有助于提高对这两种疾病的诊断准确性，还为未来开发针对性的治疗方法和预防策略提供了重要依据，推动了神经科学领域对 TDP-43 蛋白病的深入研究。
