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为探究卡度尼利单抗（cadonilimab）联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）的安全性和疗效，研究人员开展回顾性研究。结果显示该联合疗法安全性和疗效良好，为 uHCC 系统治疗提供临床参考。
肝癌，这个隐匿的健康杀手，在全球癌症舞台上 “作恶多端”。它是常见的恶性肿瘤，发病率位居全球第六，癌症相关死亡率更是位列第三。其中，肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的约 90%。在中国，乙肝病毒（HBV）慢性感染是 HCC 的主要诱因。
肝癌早期，可通过手术切除、移植或局部消融等手段治疗；中期，经动脉化疗栓塞（TACE）是常用方法；而晚期则需依靠系统治疗。但令人头疼的是，肝癌起病隐匿，70% 的患者确诊时已处于晚期，无法接受根治性或局部治疗。
自 2007 年索拉非尼问世，多种靶向药物如仑伐替尼、瑞戈非尼等相继成为晚期 HCC 的一线和后续治疗选择。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，更是为晚期肝癌的系统治疗带来变革。然而，肝癌复杂的肿瘤微环境（TME）使得肿瘤极易产生耐药性。为突破这一瓶颈，多种联合治疗方案应运而生。
程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）虽为常见免疫检查点，但单药治疗 HCC 的客观缓解率仅 15 - 20%。多靶点联合治疗虽疗效提升，但不良反应增加，限制了临床应用。在此背景下，PD-1/CTLA-4 双特异性抗体成为攻克晚期肝癌的新希望。
卡度尼利单抗，由 Akesobio 研发的人源化双特异性抗体，能同时靶向 PD-1 和 CTLA-4。其独特的结构赋予它更稳定的特性，Fc 区域的修饰有效消除效应功能，提高了临床治疗的安全性。而且，它能更有效地选择性结合肿瘤浸润淋巴细胞，减少脱靶效应。
此前多项卡度尼利单抗治疗中晚期 HCC 的临床试验成果喜人，但研究对象多为肝功能相对较好的患者，且数据多集中于一线治疗的疗效和安全性。为全面评估其在真实世界中的表现，中国人民解放军总医院第五医学中心的研究人员开展了这项回顾性研究。
研究人员从 2022 年 9 月至 2024 年 10 月，收集了在该中心接受卡度尼利单抗治疗的 uHCC 患者数据。研究经医院伦理委员会批准，因回顾性研究性质，豁免了知情同意。研究的主要终点是安全性，次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR） 。
研究人员采用了多种关键技术方法。通过收集患者电子病历系统和在线随访数据获取生存数据和不良事件数据；运用描述性统计分析患者基线数据和治疗相关不良事件（TRAEs） ；采用独立样本 t 检验、Mann-Whitney U 检验等比较组间差异；利用倾向得分匹配（PSM）分析减少选择偏倚和潜在混杂因素；借助 Kaplan-Meier 法和 log-rank 检验进行生存分析；使用单因素和多因素 Cox 回归模型分析生存预后因素。
患者特征：共纳入 78 例患者，42 例作为一线（1L）治疗，36 例作为二线及以上（≥2L）治疗。患者平均年龄 57.2±11.1 岁，男性居多（91.0%），78.2% 感染乙肝病毒。多数患者处于晚期（BCLC 分期 C 期占 80.8% ，D 期占 11.5%） ，52.6% 的患者甲胎蛋白（AFP）≥400μg/L 。患者肝功能普遍较差，Child-Pugh 分级 B 级占 59.0% ，C 级占 11.5% 。
安全性：84.6% 的患者出现任何级别的 TRAEs，20.5% 的患者出现≥3 级 TRAEs。常见的任何级别 TRAEs 有发热、天冬氨酸转氨酶升高、胆红素升高、血小板计数减少等。在 Child-Pugh 评分≥8（CP≥8）的患者中，88.2% 出现任何级别的 TRAEs，20.6% 出现≥3 级 TRAEs，与整体队列相近。
疗效：总体队列的 mPFS 为 3.6 个月，mOS 为 8.8 个月。1L 治疗组 mPFS 为 6.7 个月，mOS 为 13.7 个月；≥2L 治疗组 mPFS 为 2.3 个月，mOS 为 3.2 个月。在可评估疗效的 32 例患者中，ORR 为 12.5%，DCR 为 71.9%。1L 治疗组 ORR 为 19.0%，DCR 为 85.7%；≥2L 治疗组 DCR 为 45.5%。
不同肝功能患者的生存分析：1L 治疗组中，CP<8 患者的 mPFS 为 7.6 个月，mOS 未达到；CP≥8 患者的 mPFS 为 5.2 个月，mOS 为 5.6 个月。≥2L 治疗组中，CP<8 患者的 mPFS 为 3.1 个月，mOS 为 8.8 个月；CP≥8 患者的 mPFS 为 1.4 个月，mOS 为 2.2 个月。
独立预后因素分析：Cox 单因素和多因素分析表明，≥2L 治疗和 CP≥8 与较差的 PFS 和 OS 相关。
与 PD-1 抑制剂 + TKI 的比较：筛选 95 例接受 PD-1 抑制剂 + TKI 一线治疗的患者作为对照。PSM 后，两组基线特征无显著差异。PD-1 组和 PD-1/CTLA-4 组在 TRAEs 发生率上无显著差异，但 PD-1/CTLA-4 组的 mPFS（6.7 个月）和 mOS（13.7 个月）长于 PD-1 组（mPFS 为 3.3 个月，mOS 为 6.7 个月） 。
研究结论显示，卡度尼利单抗联合 TKI 治疗 uHCC 安全性良好，即使在 CP≥8 的患者中也未增加毒性。作为一线系统治疗，其疗效呈现良好趋势。该研究为这一创新双特异性抗体在 uHCC 治疗中的临床应用提供了数据支持，为晚期和肝功能受损的 uHCC 患者提供了新的治疗选择。不过，研究也存在局限性，如数据准确性可能受人为因素影响、样本量较小、研究为回顾性存在选择偏倚等。未来还需更大样本量的前瞻性研究进一步验证。这项研究发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》上，为肝癌免疫治疗开辟了新方向，有望推动肝癌治疗领域的进一步发展。
