综述：乳腺癌中乳酸代谢和乳酸化

这篇综述聚焦乳腺癌，深入探讨乳酸代谢及乳酸化的机制与意义。文中阐述了乳酸在肿瘤微环境（TME）中的作用，以及组蛋白和非组蛋白乳酸化对癌细胞生物学行为的影响，并介绍了基于乳酸化的抗癌策略，为乳腺癌研究提供了新视角。

　　

1. 引言

癌症是全球疾病和死亡的主要原因，乳腺癌作为女性最常见的癌症，是全球公共卫生关注的重点。目前乳腺癌的治疗手段包括手术、化疗等，但存在副作用和耐药性问题，急需新的治疗技术。

乳酸曾被视为无氧代谢的废物，自 1956 年 Warburg 效应被发现后，其在癌症代谢中的重要性逐渐受到关注。乳酸不仅是代谢副产物，还参与肿瘤微环境（TME）的塑造，高等级乳腺癌中乳酸水平升高，研究其在乳腺癌生理中的作用至关重要。

蛋白质乳酸化是一种新发现的蛋白质翻译后修饰（PTM），它将代谢与表观遗传学联系起来。目前对乳腺癌中组蛋白乳酸化有一定研究，但非组蛋白乳酸化的探索仍有很大空间，其在肿瘤进展中的具体作用及调控机制尚待明确。

2. 乳腺癌中的乳酸代谢

2.1 糖酵解重编程增加乳腺癌中乳酸的产生

乳腺癌细胞具有高葡萄糖摄取、高能量需求和高糖酵解率的特点。代谢重编程是癌症的主要特征之一，涉及代谢酶、上游调节分子和下游代谢产物的变化。葡萄糖转运蛋白（GLUTs）、乳酸脱氢酶（LDH）、磷酸果糖激酶（PFK）和丙酮酸激酶（PK）等分子参与糖酵解重编程。

高表达的 Glut-1 与乳腺癌患者生存率低相关；LDHA 促进乳腺癌干性维持和血管生成，其磷酸化与肿瘤转移相关；随着乳腺癌临床分期进展，PFK-1 表达和糖酵解效率增加，PFKFB3 影响乳腺癌细胞周期、耐药性等；高表达 PKM2 的乳腺癌细胞对某些抗癌药物不敏感。

2.2 单羧酸转运蛋白（MCTs）—— 乳腺癌中的乳酸跨膜转运体

乳酸通过转运体、阴离子交换和自由扩散三种方式跨细胞膜，MCTs 在乳酸穿梭中起重要作用，属于 SLC16 基因家族。MCT1 可使靠近血管的肿瘤细胞吸收乳酸产生 ATP，MCT4 则将缺氧区域肿瘤细胞产生的乳酸转运到细胞外基质。

MCT1 是侵袭性乳腺癌的不良预后指标，促进三阴乳腺癌（TNBC）进展；MCT4 在乳腺癌中高表达，尤其是基底样分子亚型。靶向 MCTs 及其相关信号通路可能为控制乳腺癌侵袭性和增强免疫反应提供治疗策略。

2.3 乳酸影响乳腺癌肿瘤微环境（TME）

TME 是一个复杂的生态系统，由多种细胞和非细胞成分组成。肿瘤中高有氧糖酵解和谷氨酰胺糖酵解导致乳酸和 H⁺大量释放到细胞外空间，使 TME 中乳酸积累，浓度可达 40mM，而正常血液和组织中乳酸浓度为 1.5 - 3mM。

乳酸作为能量来源和信号分子，促进肿瘤细胞增殖、侵袭等。它还通过调节肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、自然杀伤细胞、调节性 T 细胞和 T 淋巴细胞等介导免疫抑制。TAMs 可极化为 M1 和 M2 亚型，乳酸激活 ERK/STAT3 信号级联，促使 TAMs 向 M2 型极化，抑制抗肿瘤免疫反应。此外，乳酸还影响 TME 中的其他细胞，如促进癌细胞与癌相关成纤维细胞（CAFs）之间的乳酸转移，激活相关信号通路，促进癌细胞侵袭。

3. 乳酸化：一种新的蛋白质翻译后修饰

3.1 组蛋白乳酸化影响关键基因的转录

随着高通量测序技术的发展，越来越多的表观遗传密码被发现，组蛋白乳酸化可通过表观遗传过程调节基因转录。2019 年，Zhang 等人在人 MCF-7 细胞中首次发现核心组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla），并发现精氨酸酶 1（Arg1）是 Kla 修饰的基因。

在乳腺癌细胞中，细胞内乳酸水平升高导致 H3K18la 在特定启动子区域富集，从而增加 c-Myc 表达，调控相关基因的可变剪接；KCNK1 激活 LDHA，上调 H3K18 乳酸化，促进乳腺癌细胞生长和转移；此外，组蛋白 H4K12 乳酸化通过下调 SLFN5 表达，加速 TNBC 的发展。但组蛋白乳酸化对基因表达的影响尚不清楚，可能具有背景依赖性。

3.2 非组蛋白乳酸化影响蛋白质功能

细胞产生的部分乳酸参与非组蛋白乳酸化和表观遗传修饰。研究表明，乳酸化广泛存在，可影响非组蛋白蛋白质的活性。在胃癌细胞中发现了众多 Kla 位点，相关蛋白在剪接体功能中显著富集；在乳腺癌研究中，发现 AARS1 可使 p53 乳酸化，抑制其肿瘤抑制功能；METTL3 的乳酸化状态影响三阴性乳腺癌对铂类化疗药物的耐药性。虽然对乳腺癌中非组蛋白乳酸化的研究较少，但它已成为多种生物过程的关键调节机制，值得更多关注。

3.3 乳酸化涉及的关键酶

Kla 的存在依赖于关键酶。“写入器” 主要包括赖氨酸组蛋白乙酰转移酶（HATs）等，如 P300/CBP、GCN5、KAT8、HBO1、TIP60 等，它们可促进乳酸基从乳酸辅酶 A 转移到靶蛋白；ACSS2 可将乳酸转化为乳酸辅酶 A，与 KAT2A 形成复合物增强组蛋白乳酸化。“擦除器” 是一类可去除乳酸基的酶，即组蛋白赖氨酸去乙酰化酶（HDACs），包括 SIRT2 家族和经典 HDAC 家族，HDAC1 - 3 和 SIRT1 - 3 在体外可有效去除 Kla。“读取器” 可识别 Kla 的变化，如 Brg1 可结合 H3K18la，启动下游信号通路和细胞过程。此外，ALCTs 将乳酸转化为乳酸辅酶 A 是 Kla 过程的关键步骤。

3.4 赖氨酸的非酶促乳酸化

在 HepG2 细胞中，乳酸辅酶 A 的浓度远低于其他典型酰基辅酶 A，在大多数情况下，乳酸化的酶促调节不太可能，可能存在其他乳酸化相关机制。Dominique 等人发现了一种以乳酸谷胱甘肽（LGSH）为底物的非酶促乳酸途径。

3.5 蛋白质乳酸化在癌症中的多方面作用

尽管乳酸化最初在免疫和炎症研究中被发现，但它在癌症发展中也可能发挥作用。高浓度乳酸是乳酸化的重要条件，肿瘤微环境中的多种细胞可能存在乳酸化修饰水平升高的情况。

• 乳酸化对肿瘤细胞的直接影响：乳酸化可通过组蛋白介导的途径和非组蛋白介导的途径影响肿瘤细胞。在不同癌症中，组蛋白乳酸化水平差异可导致独特的基因表达谱，影响细胞发育和命运；非组蛋白蛋白质的乳酸化在不同生物学情况下具有不同功能。例如，在多种癌症中，组蛋白乳酸化可促进或抑制相关基因表达，影响肿瘤发生发展；在胰腺癌中，NUSAP1Kla 调节 LDHA 表达，形成代谢正反馈环；在前列腺癌中，乳酸通过 MCT1 进入细胞，稳定 HIF1a，促进肿瘤血管生成。

• 免疫细胞乳酸化与肿瘤进展：TME 的改变对肿瘤发生有重要影响，乳酸是 TME 中常见的代谢产物。TAMs 中组蛋白赖氨酸 Kla 水平较高，Kla 可调节 TME，影响免疫细胞功能。例如，在巨噬细胞中，乳酸化促进 M1 向 M2 表型转化，抑制抗肿瘤免疫反应；在 Th17 细胞中，乳酸处理可上调 Foxp3 表达，影响其分化。Kla 可能为肿瘤免疫治疗提供新的靶点。

• 乳腺癌中的乳酸化促进肿瘤发展和进展：在人 MCF-7 细胞中已鉴定出 26 个组蛋白 Kla 位点，细胞内乳酸水平影响组蛋白乳酸化。研究发现，c-Myc-SRSF10 轴可促进乳腺癌细胞增殖，抑制该轴可能限制肿瘤生长；KCNK1 在乳腺癌中高表达，通过激活 LDHA，增强组蛋白赖氨酸乳酸化，促进肿瘤细胞的侵袭和转移；在 TNBC 细胞中，乳酸诱导的 H4K12 乳酸化抑制 SLFN5 表达，促进肿瘤恶性发展。此外，研究表明乳酸化水平与 TNBC 患者预后相关，Kla 可能是乳腺癌潜在的治疗靶点，但目前对乳腺癌中乳酸化的研究仍处于初期，非组蛋白乳酸化的研究有待深入。

4. 基于 Kla 的新型抗癌策略

4.1 靶向乳酸的产生或转运

在糖酵解过程中，LDH 是丙酮酸转化为乳酸的关键酶。抑制 LDH 可降低肿瘤细胞的致癌性，干扰其代谢和增殖能力。目前已有多种 LDH 抑制剂，部分处于临床试验阶段，但多数抑制剂在体内的抗癌效果不佳，可能与代谢稳定性、抑制效果或给药方式有关。除了直接抑制 LDH，还可通过抑制其上游基因的表达来降低乳酸产生。

MCTs 在多种癌症中高表达，抑制 MCT1 可减少乳酸进入细胞，增强抗肿瘤免疫。例如，AZD3965 是一种双 MCT1 和 MCT2 抑制剂，在治疗乳腺癌方面展现出潜力，目前正在进行相关临床试验。

4.2 靶向乳酸化酶和特定赖氨酸乳酸化

近年来，针对组蛋白或 DNA 表观遗传调控的 “写入器、读取器、擦除器” 作为癌症治疗靶点的研究受到关注。P300 是首个被鉴定的乳酸化酶，其抑制剂 CCS1477 正在进行临床试验。HDAC1 - 3 抑制剂已被研究多年，在多种癌症治疗中显示出疗效，鉴于乳酸化与乙酰化的相似性，靶向 Kla 在癌症治疗中具有可行性。例如，SIRT3 可通过阻断细胞周期蛋白 CCNE2 的 K348 乳酸化，抑制肝癌细胞进展；一些药物可通过干扰特定的组蛋白乳酸化，抑制肿瘤细胞增殖。

4.3 临床治疗的辅助手段

目前针对乳酸化变化及相关过程的特异性治疗方法较难开发，研究现有治疗方法与乳酸化变化的相互作用是更具临床可行性的策略。例如，改变肿瘤微环境中的乳酸化水平可能提高免疫治疗的效果。在动物模型中，联合使用抗 PD-1 疗法和 LDH 抑制剂，可显著减小肿瘤大小。

此外，研究发现某些蛋白的乳酸化与化疗耐药性相关，抑制这些蛋白的乳酸化可增强化疗药物的疗效。例如，靶向 MRE11 的乳酸化可提高铂类或 PARP 抑制剂的化疗效果；抑制 NBS1 的乳酸化可降低 DNA 修复效率，克服化疗耐药性。同时，抗血管生成治疗是重要的靶向治疗方式，联合使用自噬抑制剂和组蛋白乳酸化抑制剂，可增强抗血管生成药物的疗效。

5. 结论与展望

乳酸和蛋白质乳酸化在乳腺癌中发挥重要作用，参与能量代谢、信号传导、肿瘤微环境重塑、肿瘤细胞代谢重编程和抗肿瘤免疫调节等过程。代谢重编程使乳腺癌中乳酸产生增加，乳酸积累促进肿瘤生长、血管生成、转移、治疗耐药和免疫抑制。乳酸诱导的乳酸化是一种新兴的表观遗传改变，在许多肿瘤中升高，组蛋白 Kla 可促进癌基因产生，非组蛋白蛋白质的乳酸化是多种肿瘤的关键调节机制，Kla 还可能促进肿瘤免疫抑制。因此，对肿瘤中 Kla 的进一步研究有助于揭示代谢与肿瘤表观遗传学之间的重要联系，为基于 Kla 所需的酶或致癌途径的靶向治疗奠定基础。