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肝细胞癌（HCC）预后差且治疗手段有限。研究人员开展基于铜死亡相关基因构建模型预测 HCC 预后及免疫治疗反应的研究。结果显示，构建的模型能有效预测，还发现 BAMBI 可作潜在靶点。该研究为 HCC 个性化治疗提供新思路。
在医学领域，癌症一直是威胁人类健康的重大难题，肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）更是其中的 “顽固分子”。它是消化系统常见的恶性肿瘤，在全球范围内，新发病例数位居第六，死亡人数位列第二 ，大多数患者确诊时已处于晚期，治疗选择有限，预后情况不容乐观。免疫治疗虽为肝癌治疗带来新希望，但目前仍缺乏有效的生物标志物来精准筛选适合免疫治疗的患者，也难以准确预测治疗效果。同时，铜死亡作为一种新发现的细胞死亡方式，在肿瘤发生发展中的作用逐渐受到关注，然而其在 HCC 中的具体机制和应用价值尚不明确。为了攻克这些难题，来自徐州医科大学附属医院、徐州医科大学消化病研究所、南京医科大学附属淮安第一人民医院以及涟水县人民医院的研究人员，开展了一项极具意义的研究。该研究成果发表在《Cancer Cell International》杂志上，为 HCC 的治疗带来了新的曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，从公共数据库（如 TCGA、GEO、ICGC 等）收集 HCC 的转录组数据、临床数据和体细胞突变数据，获取大量样本信息。接着，运用生物信息学方法，进行差异基因表达分析、无监督聚类分析、功能富集分析等，挖掘与铜死亡相关的基因特征。同时，通过细胞实验，如细胞培养、实时荧光定量 PCR（Real-time Fluorescent Quantitative PCR）、蛋白质免疫印迹（Western blot）、细胞增殖和迁移实验等，验证关键基因的功能。
研究结果如下：
- 数据整合与差异基因分析：整合 TCGA-LIHC 和 GSE76427 数据集的基因表达数据，筛选出 46 个铜死亡相关基因。这些基因在肿瘤组织和正常组织中的表达存在显著差异，且多数与 HCC 预后相关。
- HCC 亚型分类及功能探索：基于 46 个铜死亡相关基因进行无监督聚类分析，将 HCC 样本分为两个亚型（Cluster A 和 Cluster B）。这两个亚型在生物学功能、免疫特征、肿瘤微环境等方面存在明显差异，Cluster A 的免疫微环境更有利于免疫治疗。
- 构建并验证铜死亡相关基因风险模型（CRGRM）：通过单因素、Lasso 和多因素 Cox 回归分析，构建了包含 9 个基因（GMPS、DNAJC6、BAMBI、MPZL2、ASPHD1、IL7R、EPO、BBOX1、CXCL9）的 CRGRM。该模型能有效区分高、低风险组患者，高风险组患者总生存期更差。在多个外部数据集（如 GSE14520、ICGC）中验证，模型预测准确性较高。
- CRGRM 的临床相关性及免疫特性分析：风险评分与 HCC 患者的多种临床病理特征相关，是独立的预后预测因子。低风险组患者的免疫评分、估计评分和基质评分更高，肿瘤纯度更低，免疫细胞浸润更多，对免疫治疗的反应更好。同时，低风险组患者的免疫检查点基因表达更高，免疫表型评分（IPS）更高，对免疫检查点抑制剂（ICI）的反应更优。
- 药物敏感性分析：通过计算不同风险组对 138 种抗肿瘤药物的半抑制浓度（IC50），发现低风险组对伊马替尼、厄洛替尼等药物更敏感，高风险组对吉西他滨、索拉非尼等药物更敏感。
- 关键基因 BAMBI 的功能验证：研究发现 BAMBI 在 HCC 组织中高表达，与不良预后相关。敲低 BAMBI 可抑制 HCC 细胞的增殖、迁移和侵袭能力，还能降低免疫检查点蛋白 VTCN1 和 NRP1 的表达。
研究结论和讨论部分指出，该研究构建的铜死亡相关基因风险模型（CRGRM）在预测 HCC 预后和免疫治疗反应方面表现出色，为 HCC 的个性化治疗提供了重要依据。同时，首次揭示了铜死亡与 HCC 免疫微环境之间的关联，拓展了对 HCC 发病机制的认识。此外，研究还发现 BAMBI 可作为潜在的治疗靶点，为 HCC 的治疗开辟了新方向。不过，该模型的临床实用性和与免疫治疗疗效的相关性还需更大规模的临床队列进一步验证，BAMBI 在 HCC 中的具体作用机制和信号通路也有待深入研究。总体而言，这项研究为肝癌的精准治疗提供了新策略，具有重要的理论和临床意义，有望推动 HCC 治疗领域的进一步发展。
