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渐冻症（ALS）是一种难治的神经退行性疾病。为探究其病理生理机制，Prosetta Biosciences 等机构研究人员开展了相关研究。他们发现 ALS 患者外周血单个核细胞（PBMCs）中多蛋白复合物药物靶点存在特征性改变，这为 ALS 早期诊断和治疗提供了新方向。
渐冻症，这个名字听起来或许有些陌生，但它还有个更为人熟知的名字 —— 肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）。这是一种极为残酷的神经退行性疾病，每年，全球有众多患者被它无情地夺走生命，美国约有 6000 人、全球约 15 万人患病。其中，大约 10% 的病例是家族遗传的，与特定基因突变相关，而绝大多数病例是散发的，病因可能与环境因素及表观遗传影响有关，但至今仍不明确。
在 ALS 的病理过程中，TDP-43 蛋白起着关键作用。它的异常聚集几乎是 ALS 患者大脑的 “标配”，可它到底是疾病的 “导火索” 还是 “附带产物”，科学界一直争论不休。有的研究认为，TDP-43 从细胞核错误地转移到细胞质是关键事件；也有观点指出，在压力环境下，TDP-43 在细胞质中合成后，还没来得及运输到细胞核就先形成了聚集体。此外，这些聚集体在细胞质中究竟处于应激颗粒内还是外，也尚无定论。
目前，针对 ALS 的治疗面临诸多困境。由于对其病理生理机制了解有限，现有的治疗手段效果不佳。而能够早期诊断 ALS 的可靠方法更是匮乏，这使得许多患者在疾病进展到较为严重的阶段才被发现，错过了最佳治疗时机。因此，探寻 ALS 的发病机制、寻找有效的治疗方法和早期诊断标志物，成为了医学领域亟待解决的重要问题。
为了攻克这些难题，来自 Prosetta Biosciences、南加州大学等机构的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们把目光聚焦在外周血单个核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells，PBMCs）上，试图从中找到破解 ALS 谜题的关键线索。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过能量依赖型药物树脂亲和色谱法（energy-dependent drug resin affinity chromatography，eDRAC）对 PBMCs 进行处理，该方法能够特异性地富集与研究相关的多蛋白复合物。接着，采用质谱分析（Mass Spectrometry，MS）和蛋白质免疫印迹（Western blot，WB）技术，对富集到的蛋白质进行鉴定和分析。此外，还利用了化学光交联（Chemical photocrosslinking）技术，进一步明确药物结合蛋白。在样本来源上，研究使用了从 ALS 患者和健康个体采集的血液样本。
下面来看看具体的研究结果：
- PBMCs 中多蛋白复合物的鉴定：研究人员发现，通过 eDRAC 和质谱分析，从 PBMCs 中分离出的多蛋白复合物与之前在小鼠脑（MoBr）和 ALS 患者来源的成纤维细胞（PDFs）中观察到的相关复合物存在关联。该复合物包含 33 种蛋白质，其中 26 种属于 ALS 蛋白相互作用组，这些蛋白涉及多个蛋白家族和复合物，如 ATP 合酶亚基、伴侣蛋白、硫氧还蛋白结构域蛋白等。
- ALS 患者与健康个体 PBMCs 的差异分析：通过 WB 分析发现，ALS 患者 PBMCs 的多蛋白复合物与健康个体存在显著差异。其中，p62/SQSTM1（一种已知的自噬调节因子）在 ALS 患者 PBMCs 的药物树脂洗脱液中显著减少，而一种 17kDa 的 RanGTPase 翻译后修饰片段在 ALS 患者中出现，在健康个体中则未检测到。这些差异在疾病早期就已出现，且随着疾病进展更为明显，对 ALS 诊断的敏感性接近 100%，特异性约为 66%。
- 全血实验结果：研究人员对 ALS 患者和健康个体的全血进行处理，用两种不同的 ALS 治疗性组装调节剂化合物处理全血 72 小时后发现，ALS 患者全血中总 RanGTPase 的降解在药物处理后显著减少，而健康个体的 RanGTPase 水平无明显变化。这表明药物治疗能够部分纠正 ALS 患者体内异常的反馈反应。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：ALS 本质上是一种体内平衡紊乱的疾病。外周血单个核细胞中多蛋白复合物的特征性改变，有望成为 ALS 早期诊断的生物标志物。而针对这些靶点的组装调节剂药物，可能为 ALS 的治疗带来新的希望。这一研究成果发表在《Clinical Proteomics》上，为 ALS 的研究和治疗开辟了新的方向。
从研究结论和讨论部分来看，该研究意义重大。它揭示了 ALS 发病过程中可能存在的新的调控反馈回路，让我们对细胞内稳态的维持机制有了更深入的认识。研究还表明，尽管 ALS 的临床表现和疾病进展存在异质性，但可能存在共同的潜在发病途径，而组装调节剂或许能够在这一共同途径上发挥治疗作用。此外，研究中发现的 PBMCs 中的生物标志物，为早期诊断 ALS 提供了可能。在医学领域，早期诊断对于疾病的治疗至关重要，能够极大地提高治疗效果。该研究的成果为 ALS 的诊疗带来了新的曙光，有望推动相关领域的进一步发展，为众多 ALS 患者带来新的希望。
