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这篇综述聚焦糖尿病合并射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）。文中探讨了其流行病学、病理生理学，详细阐述钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）、胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP - 1 RA）和二肽基肽酶 4 抑制剂（DPP4i）的作用、机制及争议，为该病治疗提供新思路。
糖尿病 HFpEF 的流行病学和病理生理学
全球糖尿病（DM）患病率持续上升，DM 是 HFpEF 的常见合并症和主要危险因素。HFpEF 的患病率因人口老龄化、肥胖和 2 型糖尿病（T2DM）流行而增加，且存在地区、年龄和性别差异。
DM 患者常出现左心室（LV）僵硬度早期无症状增加、利钠肽（ANP）信号异常等 HFpEF 早期现象。与非糖尿病患者相比，糖尿病 HFpEF 患者住院时间更长、出院率更低、再住院风险更高，且临床症状负担更重，如运动能力差、阻塞性睡眠呼吸暂停等 。他们往往更年轻、更肥胖，男性居多，患肾脏疾病、贫血和充血症状的风险更高。虽然左心室射血分数（LVEF）发生率相似，但糖尿病 HFpEF 患者存在更严重的同心重构 / 肥厚、LV 舒张功能障碍和急性心肌纤维化。
糖尿病 HFpEF 的病理变化涉及内皮功能损伤、脂肪酸代谢异常、氧化应激等多种因素。高血糖应激会诱导晚期糖基化终末产物（AGE）积累，增加活性氧（ROS），激活炎症通路，降低心脏能量效率。内皮细胞凋亡会导致冠状动脉微血管功能障碍、心肌纤维化和心室充盈压持续升高。
新型抗糖尿病药物在糖尿病 HFpEF 中的作用
SGLT2i 的作用
钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）对心血管结局有益，在糖尿病 HFpEF 患者中发挥重要作用。欧洲心脏病学会（ESC）和美国糖尿病协会推荐 T2DM 且 LVEF>40%（HFmrEF 和 HFpEF）的患者使用 SGLT2i，以降低心力衰竭住院（HHF）和心血管死亡（CVD）风险，提高生活质量。多项临床试验表明，SGLT2i 能改善 HFpEF 患者症状、身体功能和运动功能，耐受性良好，还可降低循环生物标志物水平，改善心脏结构和功能，减少心肌纤维化。
GLP - 1 RA 的作用
越来越多证据表明，胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP - 1 RA）对糖尿病 HFpEF 患者心脏有保护作用。回顾性队列研究发现，T2DM、超重 / 肥胖且 HFpEF 患者接受 GLP - 1 RA 加 SGLT2i 治疗，HHF 风险显著低于仅接受 SGLT2i 治疗者 。多项研究显示，GLP - 1 RA 能改善 HF 相关症状、运动功能，降低 NT - proBNP 等炎症标志物水平，减少心外膜脂肪组织（EAT），改善心脏重构和功能。不过，GLP - 1 RA 联合 SGLT2i 治疗会增加糖尿病视网膜病变风险，需谨慎评估。
DPP4i 的作用
二肽基肽酶 4 抑制剂（DPP4i）的心血管作用存在争议。部分研究表明，DPP4i 可降低 LV 被动僵硬度，改善 LV 整体性能，降低 HF 风险，降低女性和 HFpEF 患者的全因死亡率，降低 CVD 和 HHF 复合事件发生率 。但也有研究发现，某些 DPP4i（如沙格列汀）会增加 HHF 风险，且不同 DPP4i 对 HF 风险的影响存在差异。可能原因包括用药时间不够长、研究人群差异以及药物的特异性作用等，需进一步研究。
新型抗糖尿病药物在糖尿病 HFpEF 中的相关机制
炎症、氧化应激和脂毒性
新型抗糖尿病药物可通过调节炎症、氧化应激和脂毒性发挥心血管保护作用。达格列净可减轻糖尿病大鼠的促炎细胞因子、硝基氧化应激和纤维化，减少细胞凋亡，恢复自噬；恩格列净可降低炎症、氧化应激和蛋白激酶 GIα（PKGIα）氧化聚合，改善心肌细胞僵硬度和舒张功能 。此外，西他列汀可下调 JAK/STAT 信号通路，改善炎症和氧化应激；司美格鲁肽可激活 Sirt1/AMPK 通路，减轻氧化应激和细胞凋亡。
自噬和线粒体功能障碍
自噬对维持心脏稳态和保护心脏至关重要。恩格列净可激活 SIRT3 介导的自噬信号通路，减少心脏病理重构；卡格列净可优化心脏能量代谢，增强线粒体功能，改善心肌重构；达格列净可抑制心肌脂肪酸摄取和能量通路激活，减轻心脏代谢失调；利拉鲁肽可促进 AMPK 依赖的自噬，减轻糖尿病心肌损伤 。此外，还有研究发现，部分药物可通过调节线粒体功能，如阻止线粒体碎片化，预防糖尿病 HF 和心肌代谢重构。
结论和展望
HFpEF 的风险和负担因人口老龄化、肥胖和 T2DM 流行而增加。新型抗糖尿病药物对糖尿病 HFpEF 患者有心脏保护作用，可降低合并症风险。但这些药物的作用机制复杂，部分药物（如 DPP4i 和 SGLT2i）在心血管获益方面存在争议。未来需要更大规模、更长时间的随机对照试验和精心设计的机制研究，以明确新型抗糖尿病药物在糖尿病 HFpEF 中的作用和机制。
