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2 型糖尿病患者仅 55% 能实现长期血糖治疗目标。研究人员开展 “未治疗 2 型糖尿病患者胰岛素分泌、抵抗与皮质醇、醛固酮水平关系” 的研究，发现血清皮质醇与胰岛素分泌有关，血浆醛固酮浓度（PAC）与胰岛素抵抗有关，为治疗提供新思路。
在糖尿病的世界里，2 型糖尿病就像一个顽固的 “敌人”，一直困扰着医学界。胰岛素分泌和抵抗是 2 型糖尿病的关键病理生理因素，然而，令人头疼的是，目前只有 55% 的患者能实现长期血糖治疗目标。为了更深入地了解 2 型糖尿病的发病机制，找到更好的治疗方法，日本东邦大学大森医疗中心（Toho University Ohashi Medical Center）的研究人员 Masahiro Ohira 等人开展了一项重要研究。这项研究发表在《Diabetology & Metabolic Syndrome》杂志上。
此前的研究已经发现，皮质醇和醛固酮在血糖调节中发挥着重要作用，但它们在未治疗的 2 型糖尿病患者中，与胰岛素分泌和抵抗的关系还不明确。如果能够明确这两种激素与胰岛素的关系，或许就能为 2 型糖尿病的治疗找到新的靶点。
研究人员回顾性分析了 2021 年 3 月至 2023 年 2 月期间在东邦大学大森医疗中心就诊的 121 例未治疗 2 型糖尿病患者的临床资料。在研究过程中，他们测量了患者的体重（BW）、体重指数（BMI）、各种转氨酶水平、肾功能指标、血脂、血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、血清 C 肽等多项指标，同时还检测了血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）、血清皮质醇、血浆肾素活性以及血浆醛固酮浓度（PAC） 。为了评估胰岛素分泌和抵抗情况，研究人员使用了 HOMA2 模型，计算出 HOMA2-% B（稳态模型评估胰岛素分泌功能）和 HOMA2-IR（稳态模型评估胰岛素抵抗指数）。通过 Spearman 秩相关系数分析各临床参数与 HOMA2-% B、HOMA2-IR 的相关性，并进行多元回归分析确定独立预测因素。
研究结果显示，患者的年龄中位数为 51.0（44.0 - 64.0）岁 ，BMI 中位数为 25.4（22.9 - 28.8）kg/m2 ，HbA1c 中位数为 10.3（7.9 - 12.3）%。在相关性分析中发现，BW、BMI、血清肌酐、尿酸（UA）、钠、氯、血清 C 肽水平与 HOMA2-% B 呈显著正相关；而估算肾小球滤过率（eGFR）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、钾、空腹血糖（FBG）、HbA1c、皮质醇水平与 HOMA2-% B 呈显著负相关。在 HOMA2-IR 方面，BW、BMI、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、甘油三酯（TG）、FBG、血清 C 肽、肾素活性、PAC 与 HOMA2-IR 呈显著正相关，HDL-C 与 HOMA2-IR 呈显著负相关 。
进一步的多元回归分析表明，BMI、HbA1c 水平和皮质醇水平是 HOMA2-% B 的重要预测因素；而 ALT 水平和 PAC 是 HOMA2-IR 的重要预测因素。这意味着，血清皮质醇浓度与未治疗 2 型糖尿病患者的胰岛素分泌密切相关，血浆醛固酮浓度与胰岛素抵抗密切相关。
从机制上来说，皮质醇可通过多种途径影响胰岛素分泌。一方面，它可以抑制胰腺 β 细胞中胰岛素的分泌，比如过表达糖皮质激素受体会抑制胰岛素分泌，还能通过减少细胞质钙离子在 β 细胞分泌过程中的有效性、增加胰岛葡萄糖 - 6 - 磷酸酶活性和葡萄糖循环等方式来抑制胰岛素分泌。另一方面，虽然皮质醇通常被认为会损害胰岛素敏感性，但在本研究中，由于患者的 BMI 和血清皮质醇水平均在正常范围内，所以血清皮质醇水平与胰岛素抵抗无明显关联。
对于醛固酮，它与胰岛素抵抗之间存在着复杂的联系。在脂肪细胞中，醛固酮可通过降低丝裂原活化蛋白激酶和蛋白激酶 b（Akt）的磷酸化，促进胰岛素受体底物（IRS）1 和 IRS 2 的降解，从而减少胰岛素诱导的葡萄糖摄取。在骨骼肌中，过量的醛固酮会干扰胰岛素信号转导相关蛋白的表达，降低胰岛素敏感性。此外，醛固酮还能通过影响内脏脂肪组织中关键蛋白的表达，降低脂联素水平，进一步加重胰岛素抵抗。
不过，这项研究也存在一些局限性。比如，无法分析 2 型糖尿病的病程，研究对象中男性占比约 75%，且是单中心、回顾性研究，样本量相对较小。尽管如此，该研究仍然具有重要意义。它首次明确了在未治疗的 2 型糖尿病患者中，血清皮质醇与胰岛素分泌、血浆醛固酮与胰岛素抵抗之间的关系，为后续的研究指明了方向。研究结果提示，醛固酮阻断可能是减轻这类患者胰岛素抵抗的一种潜在治疗方法，未来可以针对新型非甾体醛固酮阻断剂，如依普利酮（esaxerenone）和非奈利酮（finerenone）等开展进一步研究，有望为 2 型糖尿病的治疗带来新的突破。
