揭秘 2 型糖尿病与睡眠呼吸暂停的遗传关联：GLP-1RAs 或成睡眠呼吸暂停新疗法

2 型糖尿病（T2D）与睡眠呼吸暂停（SA）的因果关系不明，且 GLP-1 受体激动剂（GLP-1RAs）对 SA 的作用有待探究。研究人员通过 LDSC、MR 等分析发现两者存在双向因果关联，GLP-1RAs 可降低 SA 风险，为治疗 SA 提供新思路。

　　在健康领域，2 型糖尿病（T2D）和睡眠呼吸暂停（SA）就像两颗 “定时炸弹”，威胁着人们的健康。T2D 以高血糖、胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗为特征，不仅损害身体多个器官和系统，还带来沉重的经济负担。SA 则是一种睡眠障碍，患者会反复出现呼吸暂停，导致频繁觉醒和间歇性缺氧，严重影响生活质量，还可能引发心血管并发症。

近年来，流行病学研究发现 T2D 和 SA 之间似乎存在某种联系，比如两者拥有肥胖、吸烟、饮酒等共同的可改变风险因素，而且患 T2D 的人群中 SA 的患病率较高，反之亦然。然而，这些观察性研究并不能确定它们之间的因果关系。此外，虽然有研究表明降糖药物可能降低 SA 风险，但具体情况也不明确。在这样的背景下，为了深入了解 T2D 和 SA 之间的关系，以及探索新的治疗方法，华中科技大学同济医学院附属协和医院等机构的研究人员开展了相关研究，研究成果发表在《Diabetology & Metabolic Syndrome》杂志上。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先是连锁不平衡分数回归（LDSC），它能利用全基因组关联研究（GWAS）的数据准确评估遗传相关性，不受样本重叠带来的偏差影响。其次是孟德尔随机化（MR），该方法把遗传变异作为工具变量（IVs）来推断暴露因素和结果之间的因果关系，有效减少混杂偏差。此外，还进行了药物靶点 MR 分析，用于评估胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP-1RAs）对 SA 的影响，同时采用两步 MR 分析探索 T2D 和 SA 关系中的潜在中介因素。研究使用的数据来源于公开的 GWAS 研究汇总数据以及表达数量性状位点（eQTL）数据。

下面来看具体的研究结果。

• 遗传相关性分析：通过 LDSC 回归分析，发现 T2D 和 SA 之间存在显著的正遗传相关性（rg=0.3562，P=3.40×10?46 ）。这表明两者在遗传层面存在紧密联系，可能受到某些共同遗传因素的影响。
• 双向因果关系评估：运用 MR 分析，结果显示 T2D 可能会增加 SA 的发病风险（ORIVW=1.03 [95%CI 1.01 - 1.05]，P=7.90×10?4 ；ORMRPRESSO=1.03 [95%CI 1.01 - 1.05]，P=1.00×10?3 ）；反过来，SA 也可能增加 T2D 的发病风险（ORIVW=1.20 [95%CI 1.02 - 1.41]，P=3.00×10?2 ；ORMRPRESSO=1.20 [95%CI 1.02 - 1.42]，P=4.44×10?2 ）。这明确了 T2D 和 SA 之间存在双向因果关系。
• GLP-1RAs 对 SA 的影响：在药物靶点分析中，IVW - MR 分析发现，GLP-1R 介导的糖化血红蛋白 A1c（HbA1c）水平降低（每降低 1 mmol/mol）与 SA 风险降低有关（OR1=0.48 [95%CI 0.28 - 0.83]，P1=9.21×10?3 ），在另一复制数据集上也得到了类似结果（OR2=0.21 [95%CI 0.05 - 0.92]，P2=3.89×10?2 ）。SMR 分析则表明，胰腺组织中 GLP-1R 基因表达增加（每增加一个标准差）与 SA 风险降低相关（OR1=0.98 [95%CI 0.96 - 1.00]，P1=4.55×10?2 ；OR2=0.95 [95%CI 0.92 - 0.99]，P2=1.71×10?2 ）。这说明 GLP-1RAs 可能具有降低 SA 风险的作用。
• 中介因素分析：研究人员进一步探究了可能的中介因素，发现 GLP-1RAs 与体重指数（BMI）、当前吸烟状况和饮酒量等 SA 的风险因素有关。GLP-1RAs 与 BMI 降低（OR=0.70 [95% CI 0.49 - 0.99]，P=4.50×10?2 ）、当前吸烟减少（OR=0.77 [95%CI 0.67 - 0.89]，P=2.98×10?4 ）以及饮酒量降低（OR=0.72 [95% CI 0.55 - 0.95]，P=2.07×10?2 ）相关，而这些因素又与 SA 存在正相关。通过中介分析发现，BMI 和当前吸烟分别介导了 GLP-1RAs 对 SA 风险总效应的 20.28% 和 6.65% 。

综合研究结论和讨论部分，这项研究意义重大。它首次利用 LDSC 和 MR 分析揭示了 T2D 和 SA 之间的遗传相关性和双向因果关系，为深入理解这两种疾病的发病机制提供了新视角。同时，发现 GLP-1RAs 可能是治疗 SA 的潜在靶点，其降低 SA 风险的作用部分通过降低 BMI 和减少当前吸烟来实现，这为 SA 的治疗提供了新的方向。不过，研究也存在一些局限性，例如遗传变异作为 GLP-1RAs 的代理只能反映 HbA1c 水平和 GLP-1R 基因表达对 SA 风险的终身影响，与降糖药物的短期效果可能不可比；药物靶点 MR 中 IVW 方法的 OR 值 95% 置信区间较宽，精度欠佳等。未来还需要更多的研究来进一步验证和完善这些发现，比如开展临床试验评估 GLP-1RAs 对 SA 的保护作用，并深入探究其潜在机制，从而更好地为临床治疗提供指导。