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糖尿病全球患病率上升，降糖药对男性不育（MIF）影响不明。研究人员通过孟德尔随机化（MR）研究，发现部分降糖药如二甲双胍、SGLT2 抑制剂等可能降低 MIF 风险。该研究为 MIF 个性化精准治疗提供方向。
在当今社会，糖尿病就像一颗 “健康炸弹”，其全球患病率正稳步攀升，越来越多年轻人也被卷入其中。与此同时，男性不育问题也困扰着许多家庭。临床不育指夫妻规律无保护性生活 12 个月仍未受孕，其中男性不育（MIF）占比达 30 - 50% 。常见病因包括睾丸功能障碍、精子功能受损、内分泌失调、代谢综合征等，精液质量更是关键因素。目前标准治疗手段众多，但很多夫妻仍难以成功受孕，寻找新治疗靶点和方法迫在眉睫。
降糖药在临床广泛用于控制血糖，近年来发现其在血糖控制外还有其他益处。不过，它们对男性不育的影响机制却如同迷雾，让人捉摸不透。为了拨开这层迷雾，西南医科大学附属医院的研究人员开展了一项孟德尔随机化（MR）研究，评估降糖药对男性不育的因果效应，并探究与降糖药相关基因表达对男性不育的影响。该研究成果发表在《Diabetology & Metabolic Syndrome》杂志上，为男性不育治疗带来了新曙光。
研究人员主要采用了孟德尔随机化分析和汇总数据孟德尔随机化（SMR）这两种关键技术方法。在孟德尔随机化分析中，利用基因变异作为工具变量（IV），通过两样本 MR 评估每个降糖药靶点对男性不育的因果效应，使用多种方法交叉验证结果的可靠性，还进行了敏感性分析。SMR 分析则用于评估降糖药对基因表达的影响，探究相关基因表达与男性不育风险的关联，并通过 HEIDI 检验排除连锁效应的干扰。研究数据主要来源于 FinnGen 研究（整合芬兰生物样本库基因型数据和芬兰健康登记处数字健康记录）、UK Biobank 等多个公开数据库。
研究结果
- 降糖药靶点的确定与验证：基于 HbA1c 水平，研究人员从八类降糖药中确定了 17 个与 MIF 可能相关的潜在靶点；基于基因表达水平，又找到 12 个潜在靶点基因。经过与血糖水平和 T2DM 相关的四个数据集进行阳性对照测试，分别有 14 个和 11 个靶点基因通过测试，进入后续分析。
- MR 分析结果：对基于 HbA1c 水平确定的靶点进行 MR 分析，发现 SGLT2 抑制剂的靶点 SLC5A1 和二甲双胍的靶点 GPD1 与 MIF 显著相关。进一步分析显示，SGLT2 抑制剂和二甲双胍都与 MIF 风险呈显著负相关，意味着它们可能对 MIF 有保护作用。对基于基因表达水平确定的靶点进行 MR 分析，发现 IGF1R、TRPM4 和 CPT1A 的基因表达与 MIF 风险负相关，而 PPARD 的基因表达与 MIF 风险正相关。
- SMR 分析结果：在 SMR 分析中，TRPM4 得到进一步验证，对 MIF 可能有益。同时，人类睾丸组织中 CPE 基因的表达与 MIF 呈负相关，表明 CPE 基因表达增加可能降低 MIF 风险。
研究结论与讨论
该研究发现，二甲双胍、SGLT2 抑制剂、磺脲类药物、胰岛素及其类似物可能有助于缓解 MIF，而 TZDs 的作用较为复杂。六个降糖药靶点基因 GPD1、SLC5A1、IGF1R、TRPM4、CPT1A 和 CPE 在降糖药与男性不育的关联中起着关键作用。
二甲双胍作为常用降糖药，不仅能调节血糖，还具有免疫调节、抗炎等多种特性。研究表明，它可提高抗氧化酶活性，减轻睾丸氧化应激和炎症，抑制细胞凋亡，提高精子浓度和活力，改善糖尿病大鼠的生育能力。SGLT2 抑制剂通过抑制肾小管和肠道中的 SLC5A1 和 SLC5A2 降低血糖，SLC5A1 与精子活力相关，抑制它虽可能影响精子活力，但似乎不影响整体生育能力。磺脲类药物可刺激胰岛素分泌，其靶点 TRPM4 的抑制可能减轻细胞损伤，降低 MIF 风险，但现有研究对其影响男性生殖功能的结果不一致。胰岛素和其类似物相关的 IGF1/IGF1R 信号通路对生殖功能至关重要，激活该通路可促进精子存活、增殖等。
不过，该研究存在一定局限性。MIF 数据来源于电子健康记录，可能与当代诊断标准不完全一致；MR 分析依赖 HbA1c，可能存在偏差；研究对象主要是欧洲血统人群，结果普适性有待验证；不同分析方法存在差异，且未进行共定位分析。尽管如此，研究成果仍对临床实践意义重大，为 MIF 治疗提供了新方向，帮助男性糖尿病患者选择合适降糖药控制血糖并保护生育能力。未来还需大规模、多中心临床试验进一步验证降糖药治疗 MIF 的疗效，明确分子机制，推动男性不育治疗的发展。
