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特发性肺纤维化（IPF）是一种严重的肺部疾病，目前治疗手段有限。研究人员开展铁死亡在 IPF 发病机制和治疗中作用的研究，发现铁死亡与 IPF 发病密切相关，且相关靶向治疗有潜力。这为 IPF 治疗提供新思路。
在呼吸健康的领域中，特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）宛如一颗难以拔除的 “毒瘤”，严重威胁着人们的生命健康。IPF 是一种慢性且进行性发展的间质性肺疾病，发病原因至今成谜。一旦患病，患者就如同被 “紧箍咒” 束缚，平均生存期仅 3 - 5 年。他们常常被进行性呼吸困难折磨，肺功能也在持续恶化，直至呼吸衰竭，生命走向尽头。目前，虽有吡非尼酮和尼达尼布这两种推荐药物，但效果差强人意，肺移植又伴随着高死亡率和诸多并发症 ，寻找新的治疗方法迫在眉睫。
在此背景下，山东第二医科大学附属医院的研究人员开展了铁死亡（Ferroptosis）在 IPF 发病机制和治疗中作用的研究。该研究意义重大，若能明确铁死亡与 IPF 的关系，或许就能找到新的治疗靶点，为 IPF 患者带来生的希望。此研究成果发表在《European Journal of Medical Research》上。
研究人员为开展这项研究，采用了多种关键技术方法。在细胞和动物实验方面，构建了多种细胞模型，如 TGF - β 诱导的肺间质纤维化细胞模型、博来霉素诱导的小鼠 IPF 模型等，以此模拟疾病的发生发展过程。同时，运用基因编辑技术，如敲除相关基因来探究其对铁死亡和 IPF 进程的影响。还通过检测细胞和组织中的各种指标，如铁离子浓度、活性氧（ROS）水平、脂质过氧化产物含量等，分析铁死亡相关机制。
研究结果主要从以下几个方面展开：
- 铁代谢与铁死亡：铁代谢是一个精细调控的过程，涉及铁的吸收、运输、储存和回收。在 IPF 中，多种细胞的铁代谢出现异常。例如，肺泡 II 型上皮细胞内铁离子异常积累，这与铁死亡密切相关，可能通过加剧氧化应激加速纤维化进程。同时，研究发现铁代谢相关基因和蛋白在铁死亡调控中起关键作用，如通过 Fenton 反应，过量的细胞内 Fe2 +会生成羟基自由基，引发铁死亡。
- 铁死亡的关键要素：
- 异常铁代谢：上文已提及，在 IPF 病理过程中，多种细胞铁代谢异常，促进铁死亡发生，进而影响疾病进展。
- 多不饱和脂肪酸（PUFAs）：可氧化的 PUFAs 是铁死亡的关键因素之一。由 PUFAs 构成的磷脂（PUFA - PLs）在细胞膜上发生过氧化，产生脂质氢过氧化物，与铁反应后引发铁死亡。研究还发现了脂质氢过氧化物生成的两种机制，且阳离子通透性失调是膜脂质过氧化促进铁死亡的关键下游机制。
- 活性氧（ROS）：ROS 在铁死亡启动中至关重要，主要来源于 Fenton 和 Haber - Weiss 反应等。研究表明，ROS 积累与肺纤维化严重程度和肺功能下降直接相关，在 IPF 发病中起重要作用。
- 铁死亡的防御途径：人体存在多种防御铁死亡的途径。
- GPX4 - GSH 防御途径：谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）能将有毒的脂质氢过氧化物还原为脂质醇，抑制铁死亡。研究发现 IPF 中 GPX4 表达降低，导致脂质过氧化增加，促进纤维化。
- FSP1 - CoQ 防御途径：铁死亡抑制蛋白 1（FSP1） - 辅酶 Q（CoQ）防御途径在抑制膜脂质过氧化中与 GPX4 - GSH 途径同等重要。FSP1 可将 CoQ 还原为 CoQH2，终止脂质过氧化链反应。研究显示，艾地苯醌可预防博来霉素诱导的肺纤维化，改善肺功能。
- DHODH - CoQ 防御途径：二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）参与嘧啶生物合成，能将 CoQ 还原为 CoQH2，抑制铁死亡。抑制 DHODH 会导致 CoQ 水平下降，触发铁死亡，而补充其底物或产物可调节铁死亡。
- GCH1 - BH4 防御途径：GTP 环化水解酶 1（GCH1） - 四氢生物蝶呤（BH4）途径可通过合成 BH4 抑制脂质过氧化，进而抑制铁死亡。研究表明，BH4 能减轻 IPF 中的内皮 - 间质转化，调节巨噬细胞氧化平衡。
- 铁死亡相关核心基因：
- 核因子 E2 相关因子 2（NRF2）：是抗氧化反应的关键转录因子，可激活抗氧化信号通路，抑制铁死亡。研究发现 NRF2 激活剂能减轻肺间质纤维化。
- 肿瘤蛋白 p53（TP53）：在铁死亡调节中具有双重作用，在 IPF 中，肺泡 II 型细胞衰老与 TP53 介导的铁死亡相关，可能促进疾病进展。
- 血红素加氧酶 - 1（HO - 1）：参与血红素分解代谢，具有抗氧化作用，但在 IPF 中作用存在争议。研究发现 HO - 1 在不同细胞类型中的表达差异，可能影响其在 IPF 中的作用。
- 核受体共激活因子 4（NCOA4）：参与溶酶体介导的铁蛋白自噬，促进铁死亡。研究表明，NCOA4 在 IPF 肺上皮细胞铁死亡中起重要作用。
- 铁死亡与 IPF 的关系：
- 铁死亡与上皮 - 间质转化（EMT）：铁死亡可通过氧化应激诱导上皮细胞损伤和凋亡，触发 EMT。研究发现多种因素，如铁积累、脂质过氧化等，可调节 TGF - β 信号通路，促进 EMT 和纤维化。
- 铁死亡与成纤维细胞激活：在 IPF 中，铁死亡参与成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化（FMT）。研究表明，TGF - β 刺激可使肺成纤维细胞内 Fe2 +水平升高，促进 FMT，而抑制铁死亡可减轻肺纤维化。
- 铁死亡促进 IPF 进展：大量研究证实，铁死亡在 IPF 病理生理过程中起关键作用。IPF 患者肺组织中脂质过氧化产物积累，铁过载和氧化应激激活成纤维细胞，促进细胞外基质（ECM）过度沉积。在小鼠 IPF 模型中，多种因素可诱导铁死亡，加速疾病进展。
- IPF 的潜在治疗靶点：基于铁死亡在 IPF 发病中的关键作用，研究人员确定了多个潜在治疗靶点。如使用铁死亡抑制剂，如 Liproxstatin - 1 和铁螯合剂 DFO，可减轻肺间质纤维化。此外，针对铁死亡相关核心基因的药物，如通过调节 NRF2、NCOA4 等基因的表达，也显示出抑制 IPF 的潜力。一些天然化合物和中药复方，如二氢槲皮素、清肺泻定方等，通过抑制铁死亡，对 IPF 有一定治疗效果。
研究结论表明，铁死亡在 IPF 发病机制中起着至关重要的作用，参与了上皮细胞损伤、EMT、成纤维细胞激活和 ECM 沉积等多个病理过程。通过对铁死亡相关机制的研究，确定了多个潜在的治疗靶点，为 IPF 的治疗提供了新的方向。然而，目前多数研究基于动物模型和体外实验，临床转化仍面临挑战，需要进一步开展临床试验，验证相关药物的疗效和安全性。尽管如此，深入研究铁死亡机制仍为 IPF 的有效治疗带来了新的希望，有望在未来改善 IPF 患者的预后，提高他们的生活质量和生存率。
